Question évaluée : Le traitement de maintenance d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) par 6-mercaptopurine (6-MP) s’accompagne de contraintes liées à l’administration : le soir, à distance de la prise de nourriture et de produits laitiers, sans écraser ou mâcher les comprimés. Ce travail étudie l’association entre les habitudes de prise de 6-MP, l’observance au traitement, les taux de thioguanine nucléotide (TGN) censés refléter l’exposition du patient à la 6-MP et le risque de rechute de la LAL.

Type d’étude : Étude observationnelle prospective longitudinale.

Méthode : Enfants de moins de 21 ans recevant en maintenance 6-MP (75 mg/m²/jour). L’observance était mesurée par le Medication Event Monitoring System (MEMS) et une inobservance correspondait à un score du MEMS < 95%. Les autres données recueillies étaient la mesure mensuelle des taux de TGN, et la notification par questionnaire des habitudes de prise de 6-MP : prise pendant ou en dehors des repas, avec ou sans produits laitiers, comprimés avalés entiers ou après écrasement/mâchage.

Résultats : La cohorte comptait 441 patients âgés en moyenne de 6 ans [2-20] et majoritairement masculins (67%). L’âge > 12 ans était un facteur prédictif de prise de 6-MP avec de la nourriture (21% des enfants) alors que la prise de 6-MP écrasé ou mâché concernait significativement plus les enfants < 12 an (et 33% de la cohorte). Quinze pourcent des enfants prenaient 6-MP avec des produits laitiers et 9% prenaient 6-MP à un autre moment que le soir, sans facteurs prédictifs identifiés pour ces deux habitudes.

Le MEMS a rapporté que 43,8% des enfants étaient inobservants : cela concernait statistiquement 1,9 fois plus les enfants consommant 6-MP avec des produits laitiers (p<0,003) ou 3,4 fois plus les enfants prenant 6-MP sans horaire fixe (p<0,001).

Les taux de TGN selon les différentes habitudes de prise sont comparables. De même, le taux de rechute à 5 ans (8,6±1,4%) ne montre aucun sous-groupe significativement à risque de rechute parmi les groupes ayant des habitudes de prise en dehors des recommandations. Ces observations sont confirmées en analyse multivariée.

Points forts : étude prospective avec une méthode validée de mesure d’observance.

Points faibles : les auteurs n’expliquent pas les divergences avec d’autres études similaires et concluent au lien entre contraintes d’administration et proportion d’enfants inobservants. Le caractère non-comparatif de l’étude est une faiblesse sur ce point. De même, les auteurs n’ont pas comparé les taux de TGN et de rechute entre les groupes observants et inobservants.

Conclusion/Implications en pratique : cette étude met en avant les contraintes associées à la prise de 6-MP et à l’absence de conséquence en pratique sur l’exposition au 6-MP et sur le risque de rechute. Ces résultats sont divergents avec d’autres études. En pratique, les auteurs plaident pour un assouplissement des contraintes de prise de 6-MP en posant l’hypothèse d’une amélioration associée de l’observance (ce qui ne peut être formellement démontré en l‘état). En revanche les conditions d’administration du 6-MP ont été établies sur la base d'anciennes études pharmacocinétique de faibles cohortes. La conduite d’études plus récentes est une piste de réflexion pour rediscuter les modalités d’administration de 6-MP.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Landier W et al.: Mercaptopurine Ingestin Habits, Red Cell Thioguanine Nucleotide Levels, and Relapse Risk in children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Children’s Oncology Groupe Study ALL03N1. J Clin Oncol, 2017. Publication avancée en ligne le 24 mars 2017. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.7579.

Question évaluée : Les diffuseurs portables sont des dispositifs médicaux d’utilité pour l’administration de chimiothérapies sur plusieurs jours et au domicile du patient. Leur sécurité, leur coût et la satisfaction  des  patients en font une option thérapeutique nettement préférée aux pompes de perfusion conventionnelles. La principale réserve liée à ces dispositifs est leur hétérogénéité de débit pouvant varier de ± 10% jusqu’à ± 40%. Pour pallier ce risque il est aujourd’hui proposé aux patients d’évaluer le bon dégonflement de l’élastomère du réservoir durant l’intercure en se fiant aux indicateurs de volume. Cette méthode n’étant pas la plus précise, l’objectif de cette étude est d’évaluer l’intérêt d’une pesée des diffuseurs pour en suivre l’administration.

Type d’étude : Monocentrique prospective interventionnelle.

Méthode : n=76 patients ont reçu 103 diffuseurs de 5-Fluorouracile (5-FU) sur deux mois. Le volume de 5-FU était administré sur 46 heures au débit théorique de 5 mL/min.

A la 24^ème heure, les patients étaient invités à revenir à l’hôpital pour y faire peser leur diffuseur. La pesée était réalisée sur une balance de cuisine calibrée au préalable par la PUI. En cas de sous ou sur-débit, les patients étaient orientés vers le service d’hôpital de jour.

Un questionnaire satisfaction était également complété par les patients

Résultats :

• 96% des diffuseurs ont présenté un débit supérieur au débit théorique,
• Le débit calculé allait de 3,94 à 6,70 mL/min, avec un débit moyen de 5,69 mL/min,
• Seuls 23% des diffuseurs étaient dans la marge d’acceptation de 10% (4,5 - 5,5 mL/min),
• La moitié des patients n’ont pas indiqué de préférence entre le contrôle visuel ou la pesée. Une minorité préférait le contrôle visuel. Cette proportion diminuait pour les patients ayant un historique de 8 cycles (et plus) de 5-FU.

Points forts :

• Étude en vie réelle évaluant le débit moyen et le risque de surdosage sur un nombre conséquent de patients,
• Sécurisation de l’administration des chimiothérapies à domicile et éducation du patient sur l’utilisation de ses dispositifs médicaux,
• Méthode aisément transposable dans la pratique quotidienne.

Points faibles :

• Un seul type de diffuseur portable évalué (et donc un seul débit),
• Biais de manipulation du diffuseur par le patient au cours de l’étude (plus que lors d’une utilisation réelle),
• Caractéristiques des patients et de l’environnement non documentées (site de perfusion, température cutanée, température extérieure, vêtement sur bague de débit du diffuseur),
• Signes cliniques et effets indésirables des surdosages éventuels non-discutés,
• Les auteurs ne discutent pas de l’adhésion des patients au schéma de pesée à domicile.

Conclusion :

Cette approche originale confirme les observations faites en laboratoire sur la précision et l’exactitude du débit des diffuseurs portables. Ces résultats confirment indirectement que l’utilisation des diffuseurs portables est une méthode envisageable pour l’administration de molécule à marge thérapeutique non-étroite et dont les variations du débit d’administration ont peu d’impact clinique. Des évolutions sont encore nécessaires sur ces dispositifs pour en améliorer précision et exactitude.

Rédigé par Lionel TORTOLANO

D’après E. Cusano et al.: Baxter elastomeric pumps: Weighing as an alternative to visual inspection. J Oncol Pharm Pract 2017. Publication avancée en ligne le 11 janvier. DOI: 10.1177/1078155216687153

Question évaluée : Le paclitaxel est un antimitotique dont les principaux effets indésirables incluent neuropathie périphérique sensitive (NPS), hématotoxicité, et toxicité digestive. Son métabolisme implique une inactivation par les cytochromes CYP2C8. Quelques cas supportent l’hypothèse d’une neurotoxicité exacerbée par l’inhibition du métabolisme de paclitaxel par le clopidogrel (son métabolite, le clopidogrel acyl-bêta-D-glucuronide, est inhibiteur modéré du CYP2C8). Une équipe danoise a conduit une étude rétrospective afin d’explorer la pertinence clinique de cette potentielle interaction médicamenteuse.

Type d’étude : étude cas-témoins

Méthode : A partir des registres danois de remboursement des prescriptions (2004-2015) et des dossiers médicaux des patients, constitution d’une cohorte de patients traités par paclitaxel : des cas (patients traités par clopidogrel) auxquels ont été apparié deux témoins par cas (les témoins étaient des patients traités par aspirine à dose anti-agrégeante). L’objectif principal était l’impact du clopidogrel sur la survenue de NPS (grade ≥2). La survenue d’une neutropénie (G≥3) ou de nausées et vomissements (G≥3) faisaient partis des objectifs secondaires.

Résultats : Parmi une liste de 7730 patients ont été sélectionné 48 cas auxquels ont été appariés 88 témoins. La prise de clopidogrel a été associée à la survenue de NPS avec un hazard ratio de 1,7 [0,9-3,0]. Cette association était forte pour les patients recevant des doses de paclitaxel supérieures à 135 mg/m² (HR=2,0 [1,0-3,9]) et confirmée après ajustements sur la consommation d’alcool et/ou la présence d’un diabète (HR=2,3 [1,1-4,5]). La prise de clopidogrel n’était en revanche pas associée à la survenue des autres effets indésirables recherchés dans l’étude.

Points forts : première étude contrôlée permettant de mettre en évidence l’impact de la consommation de clopidogrel sur la fréquence de la neurotoxicité du paclitxel. Cette observation va dans le même sens que les observations cliniques isolées et les études in vitro.

Points faibles :

• étude rétrospective (difficulté de reconstituer le bilan médicamenteux et notamment les consommations de médicaments hors-prescription médicale, heure de prise de clopidogrel),
• les auteurs n’expliquent pas l’absence de différence significative en faveur du groupe clopidogrel pour l’hématotoxicité,
• les auteurs n’ont pas étudié la population spécifique traitée par clopidogrel et aspirine faible dose,

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude apporte une preuve conséquente sur cette nouvelle interaction médicamenteuse. Elle ne concerne que les patients traités par de fortes doses de paclitaxel. Cette étude soutien la nécessité, surtout pour les patients pris en charge en hôpital de jour, de confronter systématiquement les traitements de chimiothérapie avec les traitements ambulatoires. Les cliniciens doivent être informés pour ces patients du risque de développement d’une neuropathie périphérique sensitive pouvant entrainer un risque d’échec thérapeutique (espacement des cures, réductions posologiques, perte d’adhérence du patient au projet thérapeutique). Enfin, les auteurs discutent de la gestion de cette nouvelle interaction en pratique : compte-tenu de la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite (demi-vie de 3 heures pour les deux) et de celle du paclitaxel en schéma 175 mg/m² administré sur 3 heures, une prise des deux molécules espacée de 10-12 heures pourrait suffire à limiter l’effet de clopidogrel acyl-bêta-D-glucuronide sur la clairance de paclitaxel. A toutes fins utiles …

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Agergaard K et al.: Clopidogrel paclitaxel drug-drug interaction: a pharmacoepidemiologic study. Clin Pharmacol Ther, 2017. Publication avancée en ligne le 22 février. DOI: 10.1002/cpt.674

Question évaluée : Le nombre de cas rapportés de lymphomes anaplasiques à grandes cellules chez les femmes porteuses d’implants mammaires (LAGC-AIM) a augmenté ces dernières années. Le lien entre implants mammaires et survenue du LAGC-AIM est aujourd’hui clairement établi. La présente étude a pour but la recherche d’un biofilm à la surface des implants mammaires incriminés. Les espèces bactériennes le constituant sont ensuite caractérisées afin de les comparer avec la flore retrouvée sur les implants mammaires incriminés dans les cas de contractures capsulaires (CC).

Type d’étude : Etude bactériologique prospective comparative des prothèses mammaires associées aux cas de LAGC et de celles responsables de CC.

Méthode :

- Patientes atteintes de LAGC-AIM et de CC ;
- Collecte des différentes prothèses explantées ; recherche de biofilm, estimation de la charge    bactérienne et caractérisation des espèces bactériennes en présence via des techniques de biologie moléculaire (PCR, pyroséquençage, FISH) ;
- Observation de la surface des implants en microscopie électronique à balayage (MEB).

Résultats :

• Recueil prospectif de 26 implants (n=22 patientes) de patientes atteintes de LAGC-AIM plus 3 implants controlatéraux sur 4 centres, et de 62 implants (n=62 patientes) de patientes atteintes de CC de haut grade sur 6 centres pendant 5 ans,
• Charge bactérienne : supérieure (p=0,035) dans les cas de LAGC et CC par rapport aux implants controlatéraux. Pas de différence entre les populations LAGC et CC.
• Nature des bactéries :
  • Prédominance de Ralstonia spp. sur les implants associés aux LAGC (p<0,05)
  • Prédominance de Staphylococcus spp. sur les implants associés aux CC (p<0,001)
• MEB : visualisation d’un biofilm et de cellules lymphomateuses sur les implants associés aux LAGC et d’un biofilm sur les implants associés aux CC.

Points forts : Cette étude est la première à rechercher un biofilm sur les implants mammaires associés aux LAGC et à caractériser les espèces bactériennes le constituant. Pour la première fois, l’hypothèse d’une étiologie infectieuse est avancée pour expliquer la survenue de cette forme rare de lymphome.

Points faibles :

• Ralstonia spp. non retrouvée en surface de la moitié des implants associés au LAGC (9/19). Ce point n’est pas discuté par les auteurs.
• Biofilm étudié sur un nombre réduit d’implants associés aux CC (12/62) sans justification des auteurs, avec dans certains cas la présence de Ralstonia spp.
• Les périodes et lieux de recueil des prothèses ne sont pas détaillés de même que la flore locale, notamment Ralstonia spp., des lieux d’interventions.
• Le prétraitement des échantillons biologiques collectés (matériel tumoral non frais ; recherche du biofilm appliquée à une portion limitée de tissu).

Conclusion: Cette étude démontre la présence quasi systématique de colonisation bactérienne sur les prothèses mammaires. Ce biofilm a un rôle avéré dans la survenue de contractures capsulaires ou de lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Bien quel ne soit ni nécessaire ni suffisante, la mise en évidence de Ralstonia spp. implique, selon les auteurs, le besoin de développer et diffuser une stratégie de prévention concernant la colonisation bactérienne de tels implants. Plus globalement, la raison expliquant le développement du biofilm et le type de bactérie impliqué doit être explorée.

Rédigé par Jean-Baptiste Pain & Lionel Tortolano

D’après Hu et al.: Bacterial Biofilm Infection Detected in Breast Implant-Associated Anaplastic Large-Cell Lymphoma. Plast Reconstr Surg, 2016 Jun;137(6):1659-69

Question évaluée : Depuis 2012 il est accepté de ne plus plafonner, sauf exceptions, les posologies des anticancéreux à la borne historique de 2 m². Cette étude propose d’évaluer cependant l’intérêt d’un ajustement posologique chez le patient obèse traité pour cancer du sein. Trois décisions sont évaluées : ajustement au poids théorique, plafonnement à 2 m² ou aucun ajustement posologique.

Type d’étude : étude prospective randomisée monocentrique évaluant les toxicités et l’efficacité de plusieurs types d’ajustement posologique chez les patients obèses.

Méthode : Inclusion de patients atteints de cancer du sein présentant un IMC > 30 kg/m². Randomisation dans deux bras de traitements :

• Schéma dose-dense à base d’epirubicine + cyclophosphamide + docetaxel,
• Schéma classique E+C suivi de docétaxel.

Dans une première phase les patients recevaient une dose calculée sur leur surface corporelle réelle ou une plafonnée à 2m². Dans la seconde phase de l’étude, pour des raisons de sécurité, les doses ont été ajustées sur le poids idéal ou maintenues plafonnées à 2 m². Une prophylaxie par G-CSF a été prescrite pour l’ensemble des patients selon les recommandations en vigueur.

Résultats : A posologie ajustée, les patients obèses ont présenté plus de neutropénies et en particulier de neutropénies fébriles que les non-obèses (p=0,008). Les résultats sont similaires pour les thrombopénies de grade 3-4 (p=0,034) et les évènements thromboemboliques (tous grade ; p=0,002) chez les patients obèses versus non-obèses.

Dans la population obèses, ceux dont la posologie n’est pas plafonnée font plus de neutropénies fébriles (G3-4 ; p=0,003) et de thrombopénies (G3-4 ; p=0,002). Il y avait également plus d’évènements thromboemboliques, de perturbations de la créatininémie, de flushs cutanés, de vertiges et diarrhées. En revanche les auteurs n’ont pas montré de différences sur la courbe de survie sans progression à 5 ans entre les différents groupes suivis.

Points forts : Analyse prospective de l’impact de l’ajustement posologique sur une grande cohorte de patients. Les cohortes de patients obèses à posologie plafonnée ou non sont comparables. L’étude apporte simultanément des informations sur les risques encourus par le patient obèse en oncologie et le risque de déplafonnement de la posologie.

Points faibles :

• les groupes ne sont pas statistiquement identiques. En outre, les patients obèses sont statistiquement plus âgés et présentent un stade de leur pathologie significativement plus avancé,
• la méthodologie est confuse avec des modifications d’ajustement posologique en cours d’étude. Ainsi le passage du calcul de la posologie sur la base du poids idéal ou le maintien à la posologie plafonnée est laissé au libre arbitre de l’investigateur,
• les résultats obtenus ne sont pas discutés ou pondérés par sous-groupe de patient en fonction de la gravité de l’obésité. De même aucune mention de la co-médication n’est faite (notamment la prise en charge du diabète et des dyslipidémies attendues pour une cohorte de patient obèse).

Conclusion : L’ajustement posologique en oncologie pour le patient obèse ne semble pas répondre à une règle du tout ou rien. La décision d’ajustement sur le poids idéal ou plafonnement à 2 m² doit se faire au cas par cas en considérant notamment qu’il existe un risque de toxicité hématologique potentialisé par les thérapies associées et une distribution différente des principes actifs dans les tissus adipeux selon leur propriétés physico-chimiques. C’est aussi cela la médecine « personnalisée ».

Rédigé par Elisabeth BERMUDEZ et Lionel TORTOLANO

D’après Furlanetto J et al. : Higher rate of evere toxicities in obese patients receiving dose-dense (dd) chemotherapy according to unadjusted body surface area : results of the prospectively randomized GAIN study. Ann Oncol 2016; 27(11): 2053-9

Question évaluée : Le sunitinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à tyrosine kinase (TK) indiqué dans le cancer du rein métastatique ou avancé (MRCC), les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), et les tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET). Un des effets indésirables fréquent du sunitinib est la survenue de saignements. Cette étude pose la question du rôle de sunitinib dans la diminution des fonctions hémostatiques des plaquettes, qui contiennent des protéines TK essentielles pour l’hémostase.

Type d’étude : Etude monocentrique ouverte, non randomisée. Analyse de l’effet du sunitinib, in vitro et in vivo, sur l’activation plaquettaire, l’agrégation plaquettaire et la formation du thrombus.

Méthode : Etude in vitro sur 15 échantillons sanguins issus de donneurs sains et incubés avec du sunitinib ou un solvant ; étude in vivo sur des échantillons sanguins issus de 8 patients atteints de MRCC versus 8 patients sains. Les analyses utilisent des méthodes d’immunofluorescence, western blot, agrégométrie, perfusion sur matrice de collagène, cytométrie en flux, et ELISA.

Résultats : Les plaquettes incubées avec sunitinib accumulent la drogue dans des granules. Le sunitinib inhibe in vitro et in vivo la phosphorylation de tyrosines induite par le collagène. Après incubation des plaquettes avec le sunitinib il est observé une réduction significative et dose-dépendante d’une part de l’agrégation plaquettaire induite par le collagène et l’ADP et d’autre part de la formation du thrombus. La sécrétion plaquettaire de ?-thromboglobuline et du PDGF induite par le collagène est diminuée.

Après 14 jours de traitements par sunitinib, il est observé :

• une réduction du taux de plaquettes moyen dans le groupe traité,
• une réduction de l’activation et l’agrégation plaquettaire uniquement lorsqu’elle est induite par collagène (pas de changement lors de l’induction par l’ADP).

La formation du thrombus et l’exposition plaquettaire de phosphatidylsérine sont augmentées avant traitement comparé avec les sujets sains et diminuent significativement après 2 semaines de traitements.

Points forts : L’étude s’intéresse directement à l’effet du sunitinib sur les fonctions plaquettaires (il est déjà montré que les inhibiteurs non-sélectifs de TK ont des effets sur les TK plaquettaires).

L’étude montre une réduction de la libération plaquettaire du PDGF par le sunitinib, ce qui participe, avec l’inhibition du PDGF-R, à l’effet anti-angiogénique.

Points faibles : Seuls les patients atteints de MRCC sont étudiés alors que l’on sait qu’il existe des profils différents selon la pathologie (moins d’évènements hémorragiques chez les patients atteints de GIST) et/ou le schéma d’administration (pas de fenêtre thérapeutique dans le pNET).

Les patients cancéreux avec métastases ont un risque thrombotique augmenté ce qui explique la formation supérieure du thrombus observée chez les patients avant traitement comparé au groupe sain. L’étude met en avant la réduction de la formation du thrombus après 14 jours de traitement sans préciser la normalisation de ce processus par rapport au groupe non-traité.

Conclusion/Implications en pratique : Le sunitinib réduit l’activation et l’agrégation plaquettaire ainsi que la formation du thrombus contribuant à un risque augmenté d’évènements hémorragiques chez les patients atteints de MRCC. Une surveillance rapprochée du taux de plaquettes est recommandée ainsi que le TP et l’INR en cas d’association avec un anticoagulant.

Rédigé par Jérémie ZERBIT

D’après Sabrkhany et al. : Sunitinib uptake inhibits platelet function in cancer patients. Eur J Cancer, 2016; 66: 47-54

 

Question évaluée : Évaluer l’efficacité du gingembre dans la réduction des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) chez des patientes traitées par un protocole de type « AC » (adriamycine-cyclophosphamide) pour un cancer du sein.

Type d’étude : Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée, en cross-over

Méthode : Inclusion de patientes atteintes d’un cancer du sein, traitées par un protocole AC et ayant présenté des nausées modérées à sévères ou des vomissements lors de la première cure de chimiothérapie. Randomisation selon deux groupes de patientes, inversés en cours d’étude (cross over) :

• le premier groupe est traité par des gélules de 500 mg de gingembre deux fois par jour (sachant qu’un gramme de poudre contient environ 3,25mg de 6-gingerol),
• le deuxième groupe est traité par placebo (groupe contrôle).

Traitement (ou placebo) pendant les 5 premiers jours du cycle 2 (C2) et du cycle 3 (C3). Entre C2 et C3 : Cross over.

Toutes les participantes étaient traitées par ondansetron et dexamethasone en prévention des NVIC et de l’ondansetron, de la domperidone ou du metoclopramide étaient autorisés en traitement de secours. La sévérité des nausées était évaluée par la patiente à partir d’un score établi grâce à une échelle visuelle allant de 0 (pas de nausées) à 100 (nausées incoercibles). La sévérité des vomissements était évaluée par leur fréquence quotidienne. L’objectif principal de l’étude était la réduction du score de sévérité des nausées. Les objectifs secondaires étaient : une diminution de l’incidence des vomissements, du taux d’utilisation des antiémétiques de secours, de l’incidence des réductions de doses et décalage de chimiothérapie et une évaluation des effets indésirables.

Résultats : Inclusion de 34 patients (n=19 patients dans le groupe traité et n=15 dans le groupe contrôle à C2). Sur l’objectif principal pas de différence significative du score maximal moyen des nausées (respectivement 35,36 et 32,17 pour le groupe traité et placebo ; p=0,3).

Résultats des objectifs secondaires : Sur les objectifs secondaires, aucune différence significative de l’incidence des vomissements (respectivement 26% et 29% pour le groupe gingembre et contrôle ; p=0,5), du taux d’utilisation des antiémétiques de secours et de l’incidence des effets indésirables.

Points forts :

• étude en double aveugle, cross-over, randomisée, analyse en intention de traiter,
• utilisation d’une produit pharmaceutique et non d’un complément alimentaire avec une teneur en 6-gingerol connue (dosage HPLC) et conforme à la pharmacopée américaine,
• le biais engendré par l’utilisation d’une échelle analogique/évaluation par le patient lui-même est corrigé en théorie par le design en cross-over.

Points faibles : le score maximal moyen des NVIC chez les patientes traitées par placebo a été estimé à 60, et le nombre de patients à inclure en découle. Or l’étude a montré que ce score est d’environ 30 dans leur population. Les conclusions de cette étude ne sont possible que pour la population répondant aux critères d'inclusion.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude n’a pas permis de montrer de bénéfice quant à l’administration de gingembre dans la prévention des NVIC lors d’une chimiothérapie de type AC. Étant donné les études contradictoires concernant l’utilisation du gingembre dans les NVIC, il est encore très difficile de pouvoir clairement conclure à une efficacité (ou non-efficacité) de ce produit dans cette indication.

Rédigé par Coralie BOULANGER et Pierre COLIAT

D’après Thamlikitkul L et al. : Efficacy of ginger for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patient receiving Adriamycin-cyclophosphamide regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Support Care Cancer 2016. Publication avancée en ligne le 6 octobre. DOI: 10.1007/s00520-016-3423-8

 

Question évaluée : le cisplatine est un cytotoxique néphrotoxique provoquant des lésions directes au niveau du tube proximal et de la branche ascendante de l’anse de Henlé (altération de l’ADN, stress oxydatif, dysfonctionnement mitochondrial, inhibition de la synthèse des protéines). Le magnésium possède des propriétés néphroprotectrices donc le mécanisme est mal expliqué. Le but de cette étude était de :

• Mettre en évidence l’effet néphroprotecteur du magnésium par voie intraveineuse chez des patients traités par cisplatine,
• Caractériser la relation entre l’effet néphroprotecteur et magnésémie.

Type d’étude : Étude rétrospective

Méthode : Cohorte de 58 patients atteint d’un cancer ORL ayant tous reçu un protocole à base de cisplatine 75mg/m² et docétaxel 75mg/m² au J1, 5-fluorouracile 750mg/m² du J1 au J5.

Deux groupes de patients (entre 2010-2012 et 2012-2015, respectivement) :

• n=29 patients sans prémédication par magnésium (groupe contrôle)
• n=29 patients avec prémédication par magnésium (2,46 grammes dilués dans du NaCl 0,9% et administrés 30 minutes avant le cisplatine).

L’hydratation commune à tous les patients comprenait 2500 mL de NaCl 0,9% + 300 mL de Mannitol 20%. La clairance de la créatinine (Cl_cr) était estimée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault et la néphrotoxicité selon les critères du CTCAE.

Résultats : Dans le groupe contrôle, n=5 patients ont présenté une néphrotoxicité à l’issue de la première cure et n=6 patients ont développé une néphrotoxicité lors des cures suivantes. Dans le groupe test, aucune néphrotoxicité n’a été notifiée (différence significative p<0,01 en analyse univariée) et les variations de la Cl_cr étaient plus faibles. Il n'y a pas eu de différence dans les profils de tolérance et d’efficacité. Il a été observé dans les deux groupes une diminution du magnésium plasmatique à des taux équivalents (effet hypomagnésémiant connu des sels de platine). Enfin l’administration concomitante d’AINS semblait être associé à une néphrotoxicité au cisplatine plus importante (p<0,02 en analyse univariée).

Points forts : Première étude mettant en évidence l’effet protecteur de la prémédication par du magnésium intraveineux et prenant en compte la magnésémie en parallèle.

Points faibles :

• étude rétrospective, faible nombre de patients (et 90% de sujet masculins),
• design ne permettant pas de déterminer le mécanisme de néphroprotection induit par le magnésium,
• l’étude ne compare pas différentes doses de magnésium et ne permet donc pas de déterminer la dose nécessaire ou minimale pour prévenir efficacement la néphrotoxicité induite par le cisplatine.

 Conclusion/Implications en pratique : la prémédication par magnésium intraveineux semble avoir un effet protecteur sur la néphrotoxicité induite par le cisplatine mais ne dispense en aucun cas d’une hydratation importante. Des études prospectives testant plusieurs doses et schémas d’administration du magnésium seront indispensables pour caractériser l’effet néphroprotecteur du magnésium intraveineux.

Rédigé par Nelly LONCA

D’après Saito et al. : Premedication with intravenous magnesium has a protective effect against cisplatin-induced nephrotoxicity. Support Care Cancer 2016. Publication avancée en ligne le 3 octobre. DOI: 10.1007/s00520-016-3426-5

Question évaluée : Le carboplatine est un alkylant largement utilisé en oncologie. Il existe beaucoup de données sur sa stabilité dans le glucose 5%, solvant préférentiellement recommandé dans les RCP. En revanche il existe très peu de données sur sa stabilité dans le chlorure de sodium, en partie du fait de la possible dégradation du carboplatine en cisplatine en présence d’ions chlorures [1]. Le département de pharmacie du MD Anderson a évalué la stabilité physico-chimique du carboplatine en poche de polychlorure de vinyle dans le NaCl 0,9% selon différentes conditions de stockage (température, lumière).

Type d’étude : étude de stabilité

Méthode :

• stabilité physique : examen visuel (recherche d'un changement de coloration et apparition d'un précipité), examen subvisuel par turbidimétrie et comptage particulaire,
• stabilité chimique : HPLC, détecteur DAD (λ=210 nm).

Résultats :

• Examen visuel : pas de changement de coloration et absence de précipitation,
• Turbidimétrie et comptage particulaire : pas de changement significatif (résultats non-présentés),
• Stabilité chimique : la dégradation du carboplatine à température ambiante est inversement proportionnelle à sa concentration :

Concentration carboplatine	Température 23°C	Température 4°C
0,5 mg/mL	3 jours	7 jours
2,0 mg/mL	5 jours	7 jours
4,0 mg/mL	7 jours	7 jours

Points forts :

• Examen par turbidimétrie (rarement fait dans les études de stabilité),
• Méthode HPLC parfaitement décrite (composition phase mobile, colonne, débit, longueur, d’onde de détection,
• La méthode décrite et utilisée est conforme aux « stability indicating» (démonstration de la capacité de la méthode à détecter et séparer la molécule de ses produits de dégradation. A l’aide d’une dégradation forcée,
• Méthode linéaire et répétable validée,
• Choix judicieux de présentation sous forme de tableau, coefficients de variation corrects, résultats cohérents.

Points faibles :

• Absence de commentaires sur les produits de dégradation. En particulier, la présence de cisplatine (dont la toxicité est spécifique) est discutée en début de manuscrit mais lors de la démonstration de la capacité indicatrice de stabilité, lorsque les auteurs affirment que le carboplatine est bien séparé de ses produits de dégradation, le cisplatine n’est plus mentionné (donc pas identifié ?),
• Absence de chromatogramme (pas un point faible en soi mais toujours préférable),
• La définition de la stabilité physico-chimique utilisée est de 90% de la concentration initiale en solution alors qu’il est préférable de se borner à 95%, notamment pour les molécules cytotoxiques [2, 3].

Conclusion/Implications en pratique : Nous disposions de peu de données de stabilité du carboplatine dans du NaCl et cette étude nous apporte une stabilité de 7 jours à 4°C. Elle encourage donc une préparation à l’avance dans le cas d’une impossibilité d’utilisation du G5% par exemple. Encore une fois, on peut regretter l’absence d’investigations sur la possible présence de cisplatine.

 Rédigé par Laure CHAUCHAT et Pauline LIDER

D’après Myers AL et al.: Stability study of carboplatine infusion solutions in 0.9% sodium chloride in polyvinyl chloride bags. J Oncol Pharm Pract 2016; 22(1): 31-6

[1] Allsopp MA, Sewell GJ, Rowland CG, Riley CM, Schowen RL. The degradation of carboplatin in aqueous solutions containing chloride or other selected nucleophiles. Int J Pharm 1991; 69(3): 197-210

[2] International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, Stability testing of new drug substances and products – ICH Q1A(R2) Step 4, February 2003

[3] Bardin C, Astier A, Vulto A, Sewell GJ, Vigneron J, Trittler R, et al. Guidelinees for the practical stability studies of anticancer drugs: A European consensus conference. Ann Pharm Fr 2011; 69(4): 221-31

Question évaluée : Il s’agissait d’étudier la stabilité physico-chimique et biologique de l’anticorps monoclonal ipilimumab YERVOY® au cours du temps, à 5°C et à température ambiante, sur la solution concentrée à 5 mg/mL dans son flacon d’origine, après un premier prélèvement.

Type d’étude : Étude de stabilité

Méthode : L’étude a été réalisée sur 2 flacons d’ipilimumab prêts à l’emploi, placés à l’abri de la lumière (Opabag^®), à 5 ± 3°C pour l’un et à température ambiante (20-25°C) pour l’autre. Les analyses ont été réalisées en triplicate à J0, J14 et J28. Les méthodes d’étude de la stabilité physico-chimique ont été : turbidimétrie à 350 nm, étude de la dérivée seconde en UV, chromatographie d’exclusion stérique (SEC) et ionique, DLS (Dynamic Light Scattering) et température d’agrégation thermique. L’activité biologique a été étudiée par un test in vitro fonctionnel d’inhibition compétitive par cytométrie de flux. Une étude en conditions stressées (jusqu’à 7 jours à 60°C) a permis de tester les méthodes comme étant indicatrices de stabilité.

Résultats : Aucune des méthodes réalisées n’a mis en évidence de modification notable au cours du temps et jusqu’à 28 jours, aux 2 températures testées, contrairement à ce qui a été observé après chauffage.

Points forts :

• Résultats permettant de réaliser des économies importantes et ouvrant la voie à des études cliniques d’administration intra-tumorale,
• Étude complète ayant étudié la stabilité physique, chimique et biologique.
  

Point faible :

• Un seul flacon étudié par température, du fait du prix très élevé.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude permet de montrer que les reliquats d’ipilimumab peuvent être conservés jusqu’à 4 semaines après première utilisation dans les unités de préparation des anticancéreux, à 5°C et à l’abri de la lumière. Cette étude montre également que ce produit peut supporter sans problème une excursion à température ambiante, évitant ainsi le gaspillage de ce médicament très couteux.

 Rédigé par Pascale Bardo

 D’après Bardo-Brouard et al.: Stability of ipilimumab in its original vial after opening allows its use for at least 4 weeks and facilitates pooling of residues. Eur J Cancer, 2016; 58: 8-16

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Question évaluée : La préparation centralisée des cytotoxiques au sein d’unités pharmaceutiques spécialisées sous isolateur ou hotte à flux d’air laminaire (HFAL) permet de protéger le personnel des contaminations environnementales des chimiothérapies, l’exposition cutanée restant la plus fréquente. La robotisation de cette activité permet en priorité d’augmenter la productivité. Le but de cette étude est de comparer la contamination environnementale consécutive à la préparation manuelle (HFAL) ou robotisée de cyclophosphamide (CP) pendant 4 jours consécutifs.

Type d’étude : Evaluation par contrôle analytique des contaminations de surface par CP pour deux procédés de fabrication et analyse comparative.

Méthode : Préparation manuelle ou automatisée de poches de CP durant 4 jours, par deux préparateurs différents pour chaque méthode. Prélèvements réalisés sur les surfaces des poches préparées, les gants, sols ; avant et après nettoyage sur les surfaces de préparation, de déchargement unitaire des poches et de stockage de l’ensemble des préparations. Analyse des échantillons par GC-MS/MS (limite de détection 0,2 ng/échantillon).

Résultats :

• Préparations robotisées : sur les 50 échantillons de surfaces réalisées, 19 (soit 38,8%) étaient au-dessus de la limite de détection. Seules 3 poches (15%) sur les 20 analysées présentaient une contamination au CP. Les gants ne montraient aucune contamination. La surface de contamination la plus élevée se situait sous le bras articulé du robot, même après nettoyage,
• Préparations sous HFAL : sur les 48 échantillons de surfaces réalisés, 30 (soit 62,5%) se trouvaient au-dessus de la limite de détection. La surface des poches (70%) était contaminée par du CP à des concentrations plus de deux fois supérieures aux autres zones prélevées ou aux gants (qui étaient également contaminés). En revanche, les surfaces de déchargement unitaire et de stockage de l’ensemble des préparations étaient peu contaminées. Aucune différence n’était visible avant et après nettoyage,
• Il n’y avait pas de phénomène d’accumulation de la contamination au cours de la semaine.

Points forts : Cette étude met en évidence l’intérêt de la robotisation dans la réduction de la contamination des poches de médicaments préparés et envoyés dans les services. La contamination lors d’une préparation robotisée ne varie pas significativement de jour en jour. Elle confirme également que malgré les précautions prises pour travailler sous HFAL, la contamination environnementale reste présente et varie selon les opérateurs.

Points faibles : La méthode de nettoyage des surfaces n’est pas discutée et ne parait pas reproductible. Le taux résiduel dans la zone de travail du robot est supérieur à celui de la HFAL, pouvant constituer un risque de contamination tardive supplémentaire et lors des opérations de maintenance du robot. L’absence de comptage particulaire dans l’air de l’enceinte du robot est également à déplorer. Une comparaison au taux de contamination d’un isolateur aurait pu être un meilleur comparateur, plus proche des standards de fabrication des chimiothérapies. Le taux de contamination des avant-bras de l’opérateur sous hotte n’est pas mesuré. Enfin la contamination résiduelle n’est pas discutée vis-à-vis de la dose maximale tolérable de CP et des potentiels effets indésirables associés.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude démontre l’intérêt de la robotisation dans la diminution de la contamination environnementale lors de la préparation de cytotoxiques pour réduire la contamination des poches de chimiothérapie. Elle nécessiterait d’être complétée par une évaluation épidémiologique des taux résiduels d’anticancéreux dans les urines du personnel de l’établissement de soin afin de mesurer l’impact sanitaire global du déploiement d’un robot de fabrication. Enfin, cette étude confirme que la préparation sous HFAL nécessite une importante rigueur, un changement fréquent de gants et un nettoyage quotidien afin de limiter la contamination.

Rédigé par Elisabeth Bermudez et Lionel Tortolano

D’après Schierl R et al.: Environmental contamination by cyclophosphamide preparation: Comparison of conventional manual production in biological safety cabinet and robot-assisted production by APOTECAchemo. J Oncol Pharm Pract, 2016; 22(1): 37-45.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Question évaluée : Des données précliniques et cliniques suggèrent que les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) pourraient avoir une action anti-tumorale et un bénéfice sur la survie. Cette étude a pour objectif principal l’évaluation de l’impact d’une prévention systématique par HBPM sur la survie globale (OS) de patients traités pour un cancer bronchique.

Type d’étude : Essai clinique de supériorité randomisé multicentrique en ouvert (phase 3)

Méthode : Patients atteints d’un cancer bronchique (non-à petites cellules et petites cellules) ; la chimiothérapie est conforme aux recommandations ; randomisation 1 : 1, le groupe test reçoit en plus une prévention HBPM par daltéparine 5000 UI SC par jour pour un maximum de 24 semaines.

Résultats :

• Inclusion de 2202 patients (1101 dans chaque groupe) : 60% d’hommes, 82% de cancer bronchique non-à petite cellule et 61% de diagnostic avec métastases.
• Les données de survie indiquent une survie globale de 9,8 mois dans le groupe HBPM versus 10,2 mois dans le groupe témoin ; le taux de survie à un an était de 41,3% et 42,5% respectivement (HR 1,01 avec IC95% 0,93-1,10, p=0,814). L’ajustement sur les critères d’inclusions et les analyses en sous-groupes ont confirmé l’absence de bénéfice de daltéparine sur la survie globale.
• A deux ans, les données de survie étaient similaires (17,7% versus 18,1% dans les groupes HBPM et témoins, respectivement).
• En revanche, le taux de survie sans VTE à un an était significativement en faveur du groupe HBPM (94,1% versus 89,5%) avec un HR 0,57 (IC95% 0,42-0,79, p<0,01).

Points forts : cette étude est la première à tester dans un essai clinique d’envergure l’hypothèse de l’intérêt en survie des HBPM en prévention.

Points faibles : caractère ouvert de l’étude : biais potentiel dans la déclaration des d’incidents hémorragiques non-majeurs car ce critère inclus une modification du traitement par héparine (risque de sur-déclaration dans le groupe HBPM). On peut également noter le biais lié au suivi clinique et biologique du groupe HBPM.

Conclusion/Implications en pratique : l’objectif principal de l’étude n’est pas atteint. Cette étude a inclus des patients atteints de cancers bronchiques de tout statut. Les auteurs émettent l’hypothèse que l’intérêt d’une prévention systématique par HBPM ne concerne peut être que les stades précoces de la maladie. En cela, les résultats de l’essai TILT (Tinzaparin in lung tumors), qui n’a inclus que des patients atteints d’un cancer bronchique non-à petite cellule au stade précoce et opérés, sont attendus avec impatience.

Rédigé par Florian Slimano

D’après Macbeth F et al.: Randomized Phase III Trial of Standard Therapy Plus Low Molecular Weight Heparin in Patients With Lung Cancer: FRAGMATIC Trial. J Clin Oncol 2016; 34(5): 488-94

[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]

Question évaluée : Comparer le coût, l’efficacité (survie globale et sans progression) et la fréquence des effets indésirables (EI) entre deux stratégies de posologie de l’acide folinique.

Type d’étude : Etude rétrospective déclarative monocentrique.

Méthode : Inclusion durant l’année 2012 de patient ayant reçu au moins une dose d’acide folinique injectable en association au 5-FU dans le cadre de cancers colorectaux. Les patients ont été répartis en deux groupes en fonction de leur âge et du stade du cancer : un groupe ayant reçu une dose fixe de 50 mg d’acide folinique en IV et le second groupe une dose d’acide folinique en IV variant de 200 à 500 mg/m² associée à la chimiothérapie. Le coût de la stratégie dose fixe a été comparé à une estimation du coût des quantités en acide folinique qu’aurait reçu les patients par an avec une dose adaptée à la SC. Un ajustement des coûts en fonction des reliquats perdus en production a été réalisé.

 

Résultats : Au total, 58 patients ont été inclus dans l’étude avec 29 patients répartis dans chaque bras (76% des patients étaient au stade métastatique). Pas de différences significatives dans la répartition des protocoles de chimiothérapie entre les deux groupes, excepté le protocole FOLFIRI.

 

Coût : Le coût total annuel des doses fixes d’acide folinique administrées aux patients est estimé à 983,35 $ pour le nombre total de milligrammes et à 3 933,41 $ en incluant les reliquats des flacons à 200 mg. En choisissant de fixer la dose d’acide folinique à 50 mg, l’établissement a économisé 1 580 et 3 400 doses sur l’année 2012 par rapport à une dose d’acide folinique de 200 et 400 mg/m² respectivement.  La dose fixe de 50 mg  a permis de réduire les coûts en acide folinique de 6 338 $ et 13 659 $ (7 863 $ et 15 277 $ en incluant le coût des reliquats de flacons) par rapport à une dose de 200 et 400 mg/m² respectivement. L’utilisation du lévofolinate, qui pouvait apparaître comme une alternative de choix dans un premier temps, aurait entraîné jusqu’à 22 892 $ de dépenses supplémentaires.

 

Efficacité : la médiane de survie sans progression n’est pas significativement différente entre les deux groupes (9,5 mois vs 8,8 mois dans les groupes dose fixe et en fonction de la SC, p = 0,254). De même, la médiane de survie globale est statistiquement comparable (28 mois avec dose fixe vs 36,2 mois dans le groupe dose en fonction de la SC, p = 0,923).

 

Toxicité : Les EI observés, de type thrombopénie, neutropénie, diarrhée et mucite sévère nécessitant une réduction de dose ou un décalage de cure sont identiques dans les deux groupes.

 

Points forts : Groupe homogène de patients. Originalité de l’étude car menée en réponse à une pénurie médicamenteuse de plusieurs années. Limitation des dépenses en ne diminuant pas l’efficacité et en conservant une bonne tolérance.

 

Points faibles : Puissance statistique faible car étude réalisée sur un petit nombre de patients, non contrôlée, ni randomisée. Evaluation du coût et de l’efficacité réalisée seulement dans une indication. Etude rétrospective basée sur du déclaratif pour les EI, donc un risque de les minorer.

 

Conclusion / Implications en pratique : Dans le même contexte, une deuxième étude propose de conserver une dose d’acide folinique en fonction de la surface corporelle mais réduite à 20 mg/m². Ces études montrent que les ruptures d’approvisionnement peuvent modifier les pratiques en permettant des économies de santé tout en conservant une bonne tolérance et une bonne efficacité.

Rédigé par Anne-Laure KIENLIN et Anne-Sophie LANG.

 

D’après Shank B, et al : Effects of the leucovorin shortage : Pilot study investigating cost, efficacy, and toxicity comparison of low fixed dose versus body surface area-adjusted leucovorin dosing in patients with resectable colon or metastatic colorectal cancer. J Oncol Pharm Pract, 2016. Publication avancée en ligne le 12 janvier. DOI: 10.1177/1078155215624262

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Question évaluée : On sait que l’absorption digestive d’erlotinib est largement médiée par le pH gastrique et qu’une élévation du pH diminue la forme ionisée de cette base faible et donc sa biodisponibilité. Des études antérieures ont montré que l’association d’erlotinib et d’un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) entrainait une diminution de la C_max d’erlotinib de 61% et de l’AUC de 46%. L’interaction médicamenteuse est considérée en l’occurrence comme cliniquement pertinente. Partant du postulat que les sodas comme le Cola provoquent des acidités gastriques transitoires, une équipe néerlandaise a évalué l’impact de la prise d’erlotinib avec du Coca-Cola^® chez les patients prenants en parallèle un IPP.

Type d’étude : Essai clinique de pharmacocinétique (PK) contrôlé, randomisé, en cross-over.

Méthode : Inclusion de patients atteints d’un cancer bronchique non-à petites cellules et traités par erlotinib. Constitution de deux groupes de patients : le premier était traité par erlotinib, le second par erlotinib et esomeprazole 40 mg.

La durée du suivi était de un mois comme suit :

• durant les 15 premiers jours, erlotinib seul pour s’assurer de l’état d’équilibre,
• répartition des patients en deux groupes, erlotinib et erlotinib+IPP
• pour chaque groupe, randomisation sur la séquence :
• durant les 7 jours suivants, la moitié des patients de chaque groupe prenait l’erlotinib avec 250 mL d’eau et l’autre moitié avec 250 mL de Coca-cola^®,
• Durant les 7 jours suivants, le véhicule d’administration était inversé (cross over),
• Les prélèvements PK pour dosage plasmatique de l’erlotinib étaient effectués à J21 et J28 de l’étude, sur 24 heures.

L’objectif primaire était la différence relative entre l’AUC_Cola et l’AUC_eau de l’erlotinib pour un même patient.

Résultats : Les deux groupes étaient composés de 14 patients. Dans le groupe erlotinib+IPP :

• l’AUC_0-12h (Cola) était supérieure de 39% (-12% à +136% ; p<0,004) par rapport à l’AUC_0-12h (eau),
• la C_max était également significativement supérieure dans le groupe cola (+42% ; -4% à +199% ; p<0,019).

Dans le groupe erlotinib seul, l’influence du Coca-Cola^® apparaissait beaucoup plus restreinte avec uniquement une légère augmentation de l’AUC de +9% (p<0,03) et la C_max de l’erlotinib n’était pas statistiquement différente. La T_max n’était pas modifiée dans les deux groupes entre Coca-Cola et eau.

Points forts : Cette étude très originale et bien construite méthodologiquement propose une solution à la gestion des interactions médicamenteuses entre certains inhibiteurs de tyrosine kinase et les IPP, particulièrement illustrée dans la littérature avec l’erlotinib. Les auteurs montrent également l’absence de risque de surdosage du « véhicule » Coca-Cola si le patient ne consomme pas d’IPP.

Points faibles : Malgré des résultats concluants, on note une variabilité PK interindividuelle importante qui mérite que d’autres études soient conduites sur le long terme. De même, les auteurs n’ont pas pu mesurer le pH gastrique des patients pour étayer leurs données. L’augmentation des AUC d’erlotinib induite par le Coca-Cola même si elle est significative ne semble pas permettre de retrouver un niveau d’exposition comparable à celui de l’erlotinib sans IPP.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude de PK trouve une application directe en pratique quotidienne et, dans les limites de l’étude, nous pourrions d’ores et déjà conseiller à nos patients la prise d’erlotinib avec du Cola dans la mesure où la prescription d’un IPP serait maintenue et justifiée. Il convient néanmoins de rester prudent sur la pertinence clinique de cet effet et ces patients sous IPP nécessitent un suivi strict (avec réalisation de dosages plasmatiques de l’erlotinib lorsque cela est possible). Des études de PK impliquant d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase avec des pK_a faible et d’autres types de sodas acides devront être menées afin d’apporter des solutions à la gestion de ces interactions en pratique clinique.

Rédigé par Florian Slimano

D’après Van Leeuwen et al.: Influence of the Acidic Beverage Cola on the Absorption of Erlonitib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2016; 34(12): 1309-14.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]

Chers Confrères,

Lors de la Journée SFPO St-Louis du 9 octobre 2014, la SFPO a présenté un bilan et ses projets des activités internationales. Nous y avons notamment indiqué les activités de l’ESOP, European Society of Oncology Pharmacy, les membres de la SFPO étant membres de droit de l’ESOP.

Le programme « Centers of Exchange » de l’ESOP est un programme important pour promouvoir la formation spécialisée « sur le terrain » au sein de différents pharmacies hospitalières à travers l’Europe.

Dans le domaine des « activités d’excellence », les Français ont de très nombreux atout à mettre en avant, que ce soit dans le domaine des études de stabilité des médicaments anti-cancéreux, des activités de contrôle-qualité, de pharmacie clinique oncologique, des essais cliniques etc…..

Il est indispensable que nous puissions « donner l’exemple » et nous vous encourageons à proposer vos services comme centre d’échange pour des activités que vous considérez comme des activités de référence au sein de vos services.

Cette implication des équipes françaises est évidemment importante d’un point de vue stratégique car elle nous permet de revendiquer un poids de plus en plus important dans la vie et les prises de décisions de l’ESOP ou d’organisations fédératrices européennes comme l’ECCO.

Vous trouverez dans les liens ci-dessous un formulaire d’inscription centre d’accueil pour le programme d’échange mais également un formulaire pour les candidats stagiaires, et un document résumant le principe du programme « Centers of exchange ».

- Formulaire explicatif

- Formulaire d'inscription CENTRE D'ACCUEIL

- Formulaire d'inscription STAGIAIRE

 

Merci d’avance pour votre engagement et n’hésitez pas à nous solliciter pour toutes vos questions ou informations relatives à ce programme d’échange européen.

Christophe BARDINBoard SFPO Responsable ESOP  « Centers of exchange » christophe.bardin@aphp.fr 01 42 34 82 95   Frédéric PINGUETPrésident de la SFPO   Alain ASTIER Vice-Président SFPO-ESOP   Mikaël DAOUPHARS Board SFPO-ESOP

 

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INFORMATION TRANSMISE SOUS L’AUTORITE DE L’ANSM: Consultez

Cliquer sur le lien

Dossier Appel à Projet

Soumission en ligne :

http://www.e-cancer.fr/aap/sante-publique-et-soins/etpchimio2014

 

Date limite de soumission des projets : 2 juin 2014 – minuit

 

Le dabrafenib, nouvel anti-BRAF, est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600.

Dans l’étude BREAK-3 de phase III (187 patients non traités préalablement et atteints d’un mélanome inopérable), le dabrafenib a montré une baisse de 70% du risque de progression du mélanome comparativement aux patients traités par une chimiothérapie classique.

Avant la mise en place du traitement, les patients doivent faire un test validant qu’ils présentent un mélanome porteur de la mutation BRAF V600.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients porteurs d’autres mutations (V600E et V600K).

C’est le deuxième anti-BRAF, après le vémurafénib, disponible dans cette indication.

Ondansetron (ZOPHREN et génériques) et allongement doseͲdépendant de l’intervalle QT : Mise à jour de l’information concernant la posologie de la forme pour administration intraveineuse (IV).

Lettre aux professionnels de santé

 

La majorité des cancers de la prostate dépistés est à faible risque avec un  score de Gleason de 6 ou 7 et le traitement immédiat n'est pas recommandé.

Cependant, certains d'entre eux évolueront rapidement et, en l’absence d’une surveillance active, certains de ces cancers ne pourront être traités précocement et ne le seront qu’à un stade agressif.

Des chercheurs américains ont cherché à identifier une signature moléculaire qui permettrait de prédire, dans les cancers de score Gleason faible ou intermédiaire, ce qui resteraient indolents et ceux qui évolueraient.

En plusieurs étapes, ils ont restreint leur signature moléculaire à seulement trois gènes :

FGFR1, facteur de croissance des fibroblastes. L’activation de ces récepteurs donne lieu à une cascade de transduction de signaux qui mène à l’activation génique et diverses réactions biologiques.

PMP22, peripheral myelin protein 22, gène qui code pour une protéine composante majeure de la myéline dans le système nerveux périphérique (que l’on retrouve dans la maladie de Charcot, les neuropathies héréditaires).

CDKN1A, gène qui code pour un inhibiteur de kinase cycline-dépendante puissant qui se lie et inhibe l'activité de la cycline CDK2 ou CDK4 et fonctionne ainsi comme un régulateur de la progression du cycle cellulaire en G1. The expression of this gene is tightly controlled by the tumor suppressor protein p53, through which this protein mediates the p53-dependent cell cycle G1 phase arrest in response to a variety of stress stimuli. L'expression de ce gène est étroitement contrôlée par la p53 de la protéine suppresseur de tumeur.

Sur plusieurs séries de patients, l'analyse de l'expression de ces trois gènes dans les biopsies tumorales permettait de séparer les tumeurs qui ont ensuite évolué de celles qui sont restées indolentes.

La validité de cette signature moléculaire devra être confirmée sur d'autres séries de patients.

La combinaison avec d'autres bio marqueurs par exemple des marqueurs dans l'urine, devra aussi être évaluée.

Cet essai, promu et financé par l’institut Curie, est la première étude randomisée de médecine personnalisée en cancérologie, qui vise à démontrer l’intérêt d’une médecine personnalisée en fonction du profil moléculaire et non plus, en fonction, de la localisation du cancer.

Depuis son lancement en Octobre 2012, 350 patients ont été inclus dans 7 centres en France, patients ayant un cancer métastatique ou en rechute et ne répondant pas à un traitement standard.

 

Sur les 100 premiers patients, un profil moléculaire a été obtenu pour 60 patients et une anomalie moléculaire ciblable par un médicament disponible sur le marché chez 38 patients soit 40% des cas.

 

A ce jour, sur plus de 350 patients inclus, une anomalie moléculaire ciblable a été identifiée chez 116 permettant la randomisation et 62 patients sont randomisés. Certains suivent encore une chimiothérapie commencée au moment de la biopsie et ils seront randomisés à la progression.

L’objectif est de pouvoir randomiser 200 patients entre un traitement ciblé et une chimiothérapie standard.

L'analyse de la survie sans progression, critère d'évaluation principal, dira si les pratiques demandent à être changées en faveur de cette médecine personnalisée.

L'étude comprend aussi une évaluation médico-économique et une étude de l'ADN tumoral circulant.

En attendant, l'Institut Curie prépare la création d'un pôle de médecine de précision pour être en mesure de proposer cette approche en routine, à des patients porteurs de tumeurs rares ou des tumeurs qui échappent aux traitements classiques.

Ces données seront présentées au prochain congrès européen du cancer qui se tiendra à Amsterdam du vendredi 27 septembre au mardi 1er octobre.

L’association de VECTIBIX à un protocole de chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine (type FOLFOX) est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm avec un statut RAS muté ou chez lesquels le statut mutationnel RAS n'a pas été déterminé. Les résultats d'une étude ont montré que la survie globale et la survie sans progression pouvaient être plus courtes chez des patients présentant des mutations RAS au delà de l’exon 2 de KRAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et de NRAS) qui recevaient panitumumab en association avec une chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine.

De plus, Vectibix®  n’est pas indiqué en monothérapie ou en association avec FOLFIRI, chez les patients présentant des tumeurs porteuses de mutations de RAS ou dont le statut mutationnel RAS n’est pas déterminé. En effet, les résultats d’une étude ont montré qu’aucun bénéfice n’a été observé chez les patients traité par Vectibix® en monothérapie et dont les tumeurs sont porteuses de mutations RAS au-delà de l’exon 2 de KRAS.

Dès lors, la détermination du statut mutationnel RAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et de NRAS)  est obligatoire avant d’envisager un traitement par Vectibix, afin de s’assurer que seuls les patients avec un statut sauvage (non muté) reçoivent le traitement. Cette recherche de mutations sur les échantillons tumoraux doit être effectuée par l’une des 28 plateformes de génétique moléculaire des cancers soutenues par l’Inca

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  ►Réarrangement ERG et résultats cliniques chez les patients chimio-naïfs traités par   

  l’acétate d’abiraterone dans l’une étude COU-AA-302, dans le cancer de la prostate

  métastatique résistant à la castration.

 

   Rappel sur la fusion TMPRSS2-ERG

 

La translocation la plus fréquente dans le cancer de la prostate est une fusion du gène modelé par les androgènes TMPRSS2 avec un gène de la famille des facteurs

de transcription ETS. ETS codent pour des facteurs de transcription intervenant dans les voies de signalisation régulant la croissance cellulaire, la différenciation, la réponse au stress et la tumorigénèse. Le gène TMPRSS2 code pour la sérine protéase transmembranaire 2 qui est une protéine multimère à domaine sérine-protéase contrôlée par les androgènes.

 

La mise en évidence récente de gènes de fusion TMPRSS2—ETS dans plus de la moitié des cancers de la prostate a été une véritable révolution dans la connaissance

biologique de ces tumeurs. De tous les facteurs de transcription ETS (ERG, ETV1, ETV4), le gène ERG est le partenaire de fusion le plus fréquent du TMPRSS2, plus rarement le gène ETV1.

 

Les gènes spécifiques de la prostate TMPRSS2 et ERG à régulation androgénique sont distants d’environ trois mégabases sur le chromosome 21. La fusion de ces gènes survient avec ou sans délétion des régions du DNA situées entre ces deux gènes. Une alternative est l’insertion de ce fragment de DNA dans un autre endroit du génome, situé en-dehors du chromosome 21.

Un test moléculaire urinaire permet de détecter et d’évaluer quantitativement le score T2:ERG.
L’expression de la fusion TMPRSS2:ERG dans les cellules prostatiques cancéreuses est un facteur pronostic important de la progression tumorale. Les patients ayant la protéine de fusion ont un taux de récidive plus élevé que ceux n’ayant pas la protéine. L’expression de la fusion TMPRSS2:ERG est un indicateur très fiable de la récidive.
Le score T2:ERG dans l’urine était corrélé avec le score de Gleason, le nombre de carottes positives et le pourcentage d’envahissement des carottes des biopsies. Le score T2:ERG paraît également corrélé avec le degré d’agressivité de la tumeur. Ce test pourrait donc être un complément idéal du dosage du taux de PSA.

L’analyse du statut ERG donne lieu à plusieurs classes.

Classe N : aucun réarrangement ERG ne s’est produit.

Classe Edel : réarrangement ERG conséquent à la perte d’une délétion

                     Edel 2+ : Délétion interstitielle avec duplication des séquences de fusion

                     Edel 1 : Délétion interstitielle

Classe Esplit : réarrangement sans délétion interstitielleNearly half of the peripheral tumours (43.3%) derived from RP samples were ERG rearrangement positive, whereas all 30 corresponding transitional tumours displayed a normal ERG locus by FISH (Guo et al., 2009).

A l’inverse du PSA, qui est spécifique du tissu prostatique, mais pas du carcinome prostatique, cette translocation est donc nettement plus spécifique que le PSA. La spécificité et la sensibilité peuvent encore être augmentées en combinant la détermination de la fusion TMPRSS2ERG, le screening du PSA et la mesure d’autres biomarqueurs.

Les hommes atteints d’un cancer de la prostate TMPRSS2ERG androgène dépendant profitent probablement dans une plus grande mesure d’un traitement antiandrogénique.

 

Rationnel de l’étude

En cas de résistance à la castration, les gènes de fusion ont pris une place au sein des facteurs pronostiques dans le cancer de la prostate.

L’augmentation de l’expression de la protéine ERG, suite aux réarrangements ERG, sont associés à un mauvais pronostic dans le CPRC.

Et cette augmentation est susceptible de modifier la réponse au traitement par l’acétate d’abiraterone.

 

Résultats

 

Etude	ERG non Réarrangé	ERG Réarrangé	Esplit	Edel1	Edel 2+
COU-AA-02    n=342	224 65.5%)	118 (34.5%)	6 (1.8%)	62 (18.1%)	50 (14.6%)

 

Dans le bras acétate d’abiraterone, il y a une tendance en faveur d’une association entre le statut ERG et la survie sans progression.

Aucun impact n’a été démontré sur la survie globale.

L’acétate d’abiraterone augmente la médiane de survie sans progression de 5.4 à 22 mois en cas de réarrangement Edel 2+ (HR=0.3 ; IC 95% :0.14-0.67) et seulement de 8 à 16 mois en cas d’ERG non réarrangé.

Aucune association entre le statut ERG et la survie sans progression pour le bras prednisolone seule.

Le statut ERG pourrait être un facteur prédictif de réponse avec une tendance à l’amélioration de la survie sans progression clinique et biologique chez les patients ayant un réarrangement ERG de type Edel 2+ et traités par l’acétate d’abiraterone.

 

►Un nouvel essai clinique, financé par l'Institut national du cancer subvention N01-CM-2011-00071C, subvention du ministère de la Défense PC080189 États-Unis, et la Prostate Cancer Foundation, va être mis en place chez les patients résistant à la castration.

The target of this phase II trial of patients with castration-resistant metastatic prostate cancer is a genomic rearrangement that causes the genes TMPRSS2 and ERG to fuse together. Study DetailsStudy participants will undergo a biopsy to determine whether their tumor expresses the gene fusion, which occurs in about half of all prostate cancers. Les participants à cette étude de phase II seront soumis à une biopsie afin de déterminer si la tumeur exprime le gène de fusion.All participants will receive the standard hormone-based therapy abiraterone (Zytiga). Tous les participants recevront l’acétate d’abiraterone associé à la prédnisone. La moitié des participants se verront en plus attribuer le Veliparib, inhibiteur de PARP et connu pour agir sur la fusion des gènes TMPRSS2 et ERG.

 

Cette étude a pour objectif de déterminer si l’association à l’acétate d’abiraterone donnera de meilleurs résultats chez les patients exprimant le gène de fusion.ABT-888 is a PARP inhibitor that is known to directly interact with the TMPRSS2:ERG gene fusion, leading to cancer growth and progression.

Actuellement, au stade métastatique résistant à la castration, la prise en charge des patients connait une vraie révolution avec l’apparition de traitements différents : l’acétate d’abiraterone, l’enzalutamide, le cabazitaxel et le sipuleucel T.

Plusieurs possibilités seront donc possibles pour les patients résistant à la castration. Concernant le Zytiga®, une expression tumorale de CYP17 ≥ 10%,  des concentrations plus élevées en testostérone au niveau sanguin et médullaire et un réarrangement Edel 2+ pourraient être corrélés avec la réponse thérapeutique.

 

 

 

 

 

Consulter le rapport

Après les bénéfices obtenus dans le mélanome métastatique grâce à l’ipilumimab, l’immunothérapie est à l’étude toujours dans les mélanomes mais, également, dans les CBNPC, avec des premiers résultats prometteurs.

L’immunothérapie est donc en plein essor, avec plusieurs molécules en développement.

Après l’ipilumimab, qui bloque le CTLA-4(antigène du lymphocyte T Cytotoxique 4), exprimé à la surface des lymphocytes T, apparaissent de nouveaux anticorps monoclonaux contre la molécule de costimulation PD-1(Programmed cell Death-1) exprimé à la surface des lymphocytes T, et son ligand, le PDL-1, exprimé par les cellules tumorales.

Quand le récepteur et son ligand sont liés, une sorte de bouclier se forme, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient. Les anti-PD-1 et les anti-PDL-1 bloquent cette liaison et permettent au système immunitaire de reconnaître et de réagir contre la cellule cancéreuse. Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand.

Contrairement à l’ipilimumab, qui agit uniquement sur les lymphocytes T, les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, eux, non seulement sur les lymphocytes T mais aussi B et NK.

Plusieurs molécules anti-PD-1 ont un développement avancé: nivolumab, lambrolizumab. Parmi les  anti-PDL-1 sont en développement le  MPDL 3280A  et le  BMS 936559

 

►Dans le mélanome métastatique

NIVOLUMAB, anti PD-1

Après les résultats encourageants présentés au congrès annuel de l'ASCO l'année dernière, de nouvelles données à plus long terme présentés à l'ASCO 2013 confirment que l'anticorps monoclonal anti PD-1, le nivolumab de BMS induit des taux de réponse jusque-là inégalés chez les patients atteints de mélanome métastatique.

Dans cet essai de phase 1, 33 des 107 (31 %) patients en échec thérapeutique et traités par le nivolumab pour un mélanome métastatique ont eu une réponse objective (rétrécissement de la tumeur d'au moins un tiers). Les réponses ont été observées pour les 5 doses testées.

Dans les deux cas, ces taux sont supérieurs aux taux de 5 à 10% observés avec les autres immunothérapies utilisées dans le mélanome métastatique.

Les taux de survie globale étaient de 44% à 2 ans et de 40 % à 3 ans. Cependant, les taux de survie ont été calculés sur un faible nombre de patients, et il est trop tôt pour connaître les implications réelles de ces données. La dose de 3 mg/kg va, de fait, être évaluée dans un essai de phase III chez des patients atteints de mélanome métastatique.

82 % des patients qui ont reçu le nivolumab ont eu des effets secondaires mais les effets secondaires de grade III/IV sont survenus chez seulement 21 % d'entre eux. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la lymphopénie (3%), la fatigue, et un taux de lipase augmenté (2%).

Les effets secondaires de grade III/IV étaient la diarrhée (2%), les problèmes endocriniens (2%) et les hépatites (1%). Aucune pneumopathie sévère et aucun décès liés au médicament n'ont été observés dans la cohorte. Les patients enrôlés dans l'étude étaient fortement prétraités : 63% avaient reçu au moins deux thérapies auparavant et un quart au moins 3 traitements.

LAMBROLIZUMAB, anti-PD-1

Suivant les traces de résultats positifs du nivolumab, un autre anticorps anti-PD1, le lambrolizumab (anciennement MK-3475), de MERCK montre aussi une activité prometteuse dans le mélanome. L’étude de phase IAt the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, Antoni Ribas, MD, PhD, of the Jonsson Comprehensive Cancer Center at the University of California, Los Angeles, presented data from a large, 1,000-plus patient phase I trial that also included other cancer types., dirigée par le service de dermatologie de l’IGR,Of the 135 metastatic melanoma patients treated with lambrolizumab at different doses, 38% had their tumors shrink in volume by at least 30%. portait sur des patients préalablement  traités par l'ipilimumab. L'essai clinique a été mené avec 135 patients souffrant d'un mélanome avancé entre décembre 2011 et septembre 2012, montrant une réduction moyenne de 38 % de la tumeur. La réduction la plus forte a été de 52 %. Le traitement semble avoir un faible taux de toxicité et un spectre différent de toxicité par rapport à ceux observés dans les essais ipilimumab, mais des essais plus importants sont nécessaires pour confirmer cette observation. Of the patients treated with at least one dose of the antibody, 79% had a drug-related toxicity.The most common high-grade toxicities were skin rash in three patients, increased liver enzymes in two patients, renal failure in two patients, and fatigue in two patients. Les toxicités les plus courantes ont été des éruptions cutanées chez trois patients, augmentation des enzymes du foie chez deux patients, l'insuffisance rénale chez deux patients, et la fatigue chez deux patients. Patients who were previously treated with immunotherapies, including ipiliumab, did not have higher rates of adverse events. Les patients ayant déjà été traités avec des immunothérapies, y compris ipilimumab, n'ont pas des taux plus élevés d'événements indésirables. Une étude de phase III va débuter.

NIVOLUMAB + IPILIMUMAB

Une étude de phase III débute avec un schéma séquentiel ou concomitant.

►Dans le CBNPC  avancé (stade IIIB ou IV)

NIVOLUMAB, anti PD-1

Une étude de phase I chez 129 patients lourdement prétraités (54% avec 3 ou + lignes de chimiothérapie)  ont reçu 10mg/kg IV de nivolumab toutes les 2 semaines pendant au moins 12 cycles.

La médiane de survie est de 9.2 mois dans les cancers épidermoides et de 10.1 mois dans les CNBPC non épidermoides avec des taux de survie à un an de 39% et 43% respectivement.

Des effets secondaires essentiellement cutanés et gastro-intestinaux et peu d’événements grade III/IV observés (fatigue, pneumonie, élévation des transaminases).

 MPDL 3280A, anti-PDL-1

 Cet anticorps monoclonal bloquant le ligand PDL-1  a été testé en phase I dans les CBNPC, localement avancés ou métastatiques.

La protéine PDL-1 est exprimée dans 50% des CBNPC.

Le MPDL 3280A a été utilisé en monothérapie, chez 41 patients, aux doses de 10 et 20mg/kg IV toutes les 3 semaines. Le taux de réponse globale était de 22% avec 33% pour les formes épidermoides et 19% pour les non épidermoides.

Un statut PDL-1 positif augmentait le taux de réponses jusqu’à 100% pour les épidermoides. Il n’y a eu aucun cas d’atteinte pulmonaire, mais des cas de péricardite, d'asthénie, de diarrhée, de troubles métaboliques (hyponatrémie, hyperglycémie).

 La toxicité de ces molécules est particulière avec des signes d’auto-immunité, des rashs, des diarrhées, des anomalies thyroïdiennes, des atteintes pulmonaires interstitielles potentiellement graves, nécessitant une corticothérapie à forte dose et d’instauration rapide. L’appréciation de la réponse est aussi une question délicate car des cas d’aggravation des images radiologiques, durant les premières semaines de traitement, ont été rapportés, avant qu’une réponse n’apparaisse après 6 à 12 semaines. Il est parfois difficile de trancher et il faut savoir si l’état du patient est stable, poursuivre le traitement ou réaliser des prélèvements.

D’après les critères RECIST pour les tumeurs solides, une augmentation précoce du volume tumoral ou la survenue de nouvelles lésions sont classifiées comme «progressive disease», ce qui équivaut à un échec thérapeutique dans les études cliniques. Compte tenu du mécanisme d’action de principes actifs comme l’ipilimumab ou les anti-PD-1, qui renforcent la réaction immunitaire, de nouveaux critères radiologiques de réponse tumorale irRC (immunerelated Response Criteria) ont été définis car avec ces molécules, la régression peut être précédée d’une augmentation du volume tumoral. L’augmentation initiale du volume tumoral pourrait être attribuable à une réaction inflammatoire locale suite au recrutement des cellules T activées et à une infiltration de la tumeur par des cellules  T. Par ailleurs, une réponse est également possible si de nouvelles lésions sont apparemment présentes.

Il sera peut être utile de rechercher, par immunohistochimie, le niveau d’expression de PD1 et PDL-1 et de sélectionner les patients en fonction du statut. Des résultats préliminaires ont montré que chez les 5 patients dont la tumeur était PDL-1 positive, il y a eu 4 réponses objectives et 1 stabilisation de la maladie ; il y avait, a contrario, 4 réponses sur 28 patients PDL-1 négative.

Le développement de ces molécules d’immunothérapie est donc à suivre de près.

Les patients atteints de CBNPC ALK positifs bénéficient de manière rapide et prolongée d’un traitement par crizotinib. Malheureusement, une progression surviendra dans l’année chez plus de 50 % des malades, posant le problème des mécanismes de résistance au crizotinib et des options thérapeutiques à venir.

L’étude Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer, qui avait pour objectif de définir les mécanismes moléculaires de la résistance acquise au crizotinib chez 11 patients atteints de cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules porteur de translocation ALK, avait mis en évidence cinq mécanismes de résistance.

 - Des mutations secondaires de ALK: mutations L1196M et mutations G1269A qui modifient  

  le site de fixation du crizotinib au niveau de la tyrosine kinase d’ALK.

- Une amplification d’ALK avec un nombre de copies d’ALK supérieur par cellule tumorale.

- Une mutation activatrice de l’EGFR (L858R).

- Une mutation de KRAS.

- La perte de la translocation ALK

De nouvelles molécules sont à l’essai.

Le CH5424802 est un inhibiteur d'ALK très spécifique incluant les formes mutées résistantes au crizotinib, C1156Y et L1196M.

 Les résultats sur une cohorte de 58 patients font état d’un taux de réponse de 93,5 % et d’une durée médiane de traitement dépassant 14 mois.

La molécule AP26113 est un puissant inhibiteur d'ALK et d’EGFR, actif aussi sur les mutations T790 de l’EGFR et les mutations L1196M d’ALK.

Dans cette étude “first in human” chez 44 patients (19 ALK) on note une réponse chez 15 patients ALK.

Le LDK378, un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) d’ALK sans activité sur c-MET mais actif in vitro dans les lignées ALK mutées résistantes au crizotinib.

A.T. Shaw et al. ont proposé, après  une phase I de recherche de dose, ce traitement à des malades CBNPC ALK+ non préalablement traités ou résistants au crizotinib.

L’effet thérapeutique est important, aussi bien chez les malades sensibles que les malades résistants au crizotinib.

Les métastases cérébrales semblent également répondre. De manière surprenante, il semble que cette molécule ait une certaine efficacité, y compris chez les malades pour lesquels la résistance n’est pas secondaire à une mutation. Le taux de réponse est de 60 % avec des durées de réponse de plus de 7 mois
De nouvelles approches thérapeutiques sont actuellement développées pour le traitement des CBNPC ALK+, la question qui se posera rapidement sera celle de la stratégie thérapeutique entre traitements séquentiels et traitements associés.

L’étude néerlandaise de phase III CAIRO3 comparait une pause de chimiothérapie (bras A) à un traitement d’entretien par capécitabine + bévacizumab (bras B) après un traitement d’induction par 6 cycles de capécitabine-oxaliplatine (CAPOX) + bévacizumab en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (CCRM).

Les patients étaient randomisés s’ils étaient non progressifs, sans toxicité limitante pour l’oxaliplatine et en bon état général (OMS 0-1) après le traitement d’induction.

Le CAPOX-bévacizumab était réintroduit à progression. La première survie sans progression (SSP1) était définie par la première progression après la randomisation et la SSP2 par la progression après la réintroduction du CAPOX-bévacizumab.
f
En cas de non-réintroduction du CAPOX-bévacizumab, la SSP2 était assimilée à la SSP1. Le critère principal de jugement de l’étude était la SSP2. L’effectif avait été calculé pour détecter un ratio de risque (HR) de 0, 78 correspondant à une augmentation de la SSP2 de 9 à 11,5 mois dans le bras traitement continu.

Les critères secondaires étaient la survie globale et le temps jusqu’à seconde progression (TTP2) défini comme le temps jusqu’à progression où décès après la première progression quel que soit le traitement introduit.

L’étude a inclus 558 patients. Les 2 bras étaient équilibrés, sauf pour l’intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et la randomisation (19 mois dans le bras A et 14 mois dans le bras B) et la proportion de patients avec métastases synchrones (67 % dans le bras A et 76 % dans le bras B).

La  SSP1 médiane était de 4,1 mois dans le bras A versus 8,5 mois dans le bras B (HR = 0,44 ; IC₉₅ : 0,36-0,53 ; p < 0,00001). Après la première progression, 76 % des patients ont reçu le traitement protocolaire par CAPOX + bévacizumab dans le bras A et 47 % dans le bras B. La SSP2 médiane était de 10,5 versus 11,8 mois (HR = 0,81 ; IC₉₅ : 0,67-0,98 ; p = 0,028). Le TTP2 était de 15,0 mois dans le bras A versus 19,8 mois dans le bras B (HR = 0,67 ; IC₉₅ : 0,55-0,81 ; p < 0,00001) et la survie globale médiane était de 18,2 versus 21,7 mois (+ 3,5 mois) dans le bras B (HR = 0,87 ; IC₉₅ : 0,71-1,06 ; p = 0,156). Ce dernier résultat devenait significatif lorsque le HR était ajusté sur les paramètres déséquilibrés à la randomisation (HR = 0,80 ; p = 0,035). Si la toxicité était logiquement plus élevée dans le bras B pendant la période protocolaire, elle était en règle peu sévère. Les données de qualité de vie n’ont pas été présentées.

Le traitement de maintenance par capécitabine-bévacizumab après induction par CAPOX – bévacizumab permet d’améliorer la SSP1, la SSP2, le délai jusqu’à deuxième progression et la survie globale après ajustement du HR.

Cette étude est donc positive sur le critère de jugement principal.

Toutefois, certaines questions restent en suspens. La durée du traitement d’induction doit-elle être de seulement 4 mois comme dans cette étude, ou de 6 mois comme suggéré par l’étude OPTIMOX-2 ?

De plus, le bénéfice du traitement d’entretien est-il dû au bévacizumab, à la capécitabine ou aux deux ?

Enfin, comment intégrer à ces résultats les souhaits des patients, les facteurs pronostiques de non-progression (plaquettes, ACE, etc.) qui pourraient permettre à certains  patients des toxicités et des séjours hospitaliers grâce à des pauses thérapeutiques complètes ?

Résultats de  l’essai NSABP B-32 : ganglion sentinelle/ curage axillaire. Suivi à 10 ans

Cet essai avait pour objectif de déterminer l’intérêt d’un curage axillaire suite à un ganglion sentinelle chez les patientes sans atteinte métastatique du ganglion sentinelle.

5 611 patientes ont été randomisées entre ganglion sentinelle suivi de curage axillaire systématique et ganglion sentinelle seul suivi de curage axillaire uniquement en cas d’atteinte métastatique du ganglion sentinelle.

L’actualisation de cet essai a été présentée à l’ASCO par TB Julian

Soixante-et-un pour cent des patientes n’avaient pas d’atteinte ganglionnaire. Le suivi médian des patientes vivantes était de 10 ans.

L’analyse du ganglion sentinelle par immunoshistochimie (IHC) a retrouvé une atteinte occulte dans 15,9 % des cas sur l’absence des 2 bras : 11,1 % correspondaient à des cellules tumorales isolées, 4,4 % à des micrométastases (< 2 mm) et 0,4% à une macrométastase (> 2 mm). Avec 10 ans de recul, la différence en termes de survie globale, de 3 %, en défaveur de l’atteinte micrométastatique, n’était plus significative (p = 0,06) ; elle était faible en termes de survie sans récidive (HR = 1,27 ; différence absolue de 4,7 %).

La survie globale, la survie sans récidive – locale et à distance – étaient strictement identiques, qu'il y ait eu ou non un curage axillaire, confirmant l’absence d’effet délétère sur la survie et le contrôle tumoral de l’absence de curage lorsque le ganglion sentinelle est négatif.

L’étude AMAROS : Curage axillaire / radiothérapie en cas d’atteinte du ganglion sentinelle. Suivi à 5 ans.

L’essai de l’EORTC comparait un curage axillaire à une irradiation axillaire en cas de ganglion sentinelle positif.

La randomisation était réalisée avant le geste chirurgical.

L'irradiation axillaire était pratiquée avant la chimiothérapie adjuvante si elle était indiquée afin de respecter le même intervalle pour le contrôle de la maladie axillaire dans les 2 bras. La survie sans récidive et la survie globale, avec un recul de 5 ans, n’étaient pas significativement différentes entres les 2 bras.

Le taux de récidive axillaire était de 0,43 et 1,19 % entre curage et radiothérapie.  En revanche, en ce qui concerne les effets indésirables à long terme, le taux de lymphœdème était significativement inférieur dans le bras radiothérapie. La différence en qualité de vie n’était pas significative, avec une tendance à plus de lymphœdèmes dans le bras chirurgie et plus de limitations de la mobilité de l’épaule dans le bras radiothérapie. La conclusion des auteurs était de considérer l’irradiation axillaire comme un standard en cas d’atteinte du GS et de ne pas faire de curage.

Une étude européenne, à paraître dans le Journal of Clinical Oncology (JCO),  suggère que les  thérapies ciblées anti-HER2 pourraient s'avérer utiles aussi dans le traitement de certains cancers du poumon.

Des mutations de HER2 ont été identifiées dans environ 2% des cancers du poumon non à petites cellules  mais il existait encore peu de données sur les caractéristiques des patients porteurs de ces mutations dans le cancer du poumon et sur leur évolution clinique.

Dans le cancer du sein, les tumeurs qui surexpriment HER2 sont de moins bon pronostic mais le développement de thérapies ciblées anti-HER2 a permis d'allonger la survie des femmes dans les formes mutées et donc de retrouver le pronostic des autres formes de cancers du sein.

Le Pr Julien Mazières du CHU de Toulouse et ses collègues de plusieurs hôpitaux français, suisses et espagnols rapportent la plus grande série de données rétrospectives sur le CBNPC HER2-muté.

Ils ont identifié 65 patients atteints d'un CBNPC et porteurs d'une mutation de HER2 (une insertion sur l'exon 20). La recherche de mutation a été faite auprès de 3.800 patients, ce qui donne une incidence de 1,7%.

 Il s'agissait de la mutation principale à l’exception d’un cas qui présentait une mutation sur KRAS concomitante.

La population ainsi identifiée avait un âge médian de 60 ans et comprenait une forte proportion de femmes (45 pour 20 hommes, 69%) et de non-fumeurs (52,3%). Toutes les tumeurs étaient des adénocarcinomes et la moitié étaient de stade IV au diagnostic.

Parmi les patients ayant un cancer métastatique au diagnostic, 33 ont eu une chimiothérapie conventionnelle (à base de dérivé du platine avec ou sans bévacizumab) et 22  ont reçu une thérapie ciblée anti-HER2 après le traitement conventionnel. Onze ont eu une réponse partielle, sept une stabilisation et quatre ont progressé, soit un taux de réponse globale de 50% et un taux de contrôle de la maladie de 82%.

Le  trastuzumab a induit un taux de contrôle de 93% (15 patients concernés et utilisé associé à une chimiothérapie) et l'afatinib (BIBW-2992, Boehringer Ingelheim) de 100% (trois patients et utlisé seul).

Aucune réponse n’a été observée avec le lapatinib donné à deux patient en monothérapies, ni avec le masatinib (AB Science) donné à un patient.

La survie sans progression pour les patients ayant eu une thérapie ciblant HER2 était de 5,1 mois. La survie médiane était de 89,6 mois pour les cancers de stade précoce et de 22,9 mois pour les stades IV.

Ces données renforcent l'importance de rechercher les mutations de HER2 dans les adénocarcinomes du poumon et suggèrent une efficacité potentielle pour des médicaments anti-HER2 dans cette population de patients. "Si ce bénéfice nécessite d'être confirmé dans un essai prospectif, nous espérons qu'avec ces données et d'autres déjà parues, le statut de HER2 sera pris en compte dans les décisions de traitement", commente le Pr Mazières, dans un communiqué de l'Asco.

Deux essais évaluant le trastuzumab dans le cancer du poumon sont actuellement en cours auprès de patients ayant une mutation de HER2, une amplification ou une surexpression, seul ou en association au carboplatine et au paclitaxel. De plus, le pertuzumab (Perjeta®, Roche), autre traitement anti-HER2, est en phase II dans le cancer du poumon déjà traité, indiquent les auteurs.

(Journal of Clinical Oncology, publication en ligne du 22 avril

INCA - Fondation ARC - Avril 2013

Lien de telechargement:

     - http://www.e-cancer.fr/publications/94-rapports-sur-les-avancees/685-role-du-microenvironnement-dans-la-tumorigenese-et-la-progression-tumorale

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Un profil moléculaire, permettant de diviser les cancers colorectaux en six sous-types ayant des pronostics différents et des réponses aux traitements différentes, a été identifié par des chercheurs helvético-américains qui publient leurs travaux dans Nature Medicine.

Anguraj Sadanendam de l'Institut suisse de bio-informatique à Lausanne et ses collègues ont étudié 1.290 tumeurs colorectales traitées par différentes modalités, auxquelles s'ajoutent 80 autres tumeurs évaluées pour leur sensibilité au cétuximab. En évaluant les profils d'expression génique de ces tumeurs ils ont identifié une signature moléculaire basée sur 786 gènes.

Cela leur a permis de diviser les cancers en six catégories, dont les profils moléculaires correspondaient à des caractéristiques cellulaires différentes, elles-mêmes associées à des positions différentes des cellules dans les cryptes intestinales.

Il y avait :

- des cellules "stem-like" (proches de cellules souches) situées au fond des cryptes,

- des cellules "goblet-like" et des cellules "transit-amplifying" (divisées en deux groupes selon la sensibilité au cétuximab) dans les côtés des cryptes,

- des entérocytes situées au sommet,

- et enfin ou sous-groupe de cellules ayant un caractère inflammatoire.

Les chercheurs ont pu relier ces différents sous-groupes au pronostic et à la réponse au traitement.

- Les cellules "goblet-like" et "transit-amplifying" ont un bon pronostic après la chirurgie et ne nécessiteraient pas de traitement adjuvant. Et au stade métastatique, les "goblet-like" répondraient bien à la chimiothérapie, préférentiellement FOLFIRI, et les "transit-amplifying" devraient être traitées soit par cétuximab en cas de sensibilité à ce dernier, soit par un inhibiteur de cMET.

- Les autres sous-types devraient recevoir un traitement adjuvant.

Les cellules "stem-like", de mauvais pronostic, devraient être traitées par FOLFIRI, en adjuvant comme au stade métastatique. Les cellules inflammatoires et les entérocytes, de pronostic intermédiaire, devraient recevoir en adjuvant une chimiothérapie (préférentiellement FOLFIRI) ou un autre traitement à déterminer. En métastatique, le traitement reste à déterminer.

Ces résultats nécessitent d'être validés, notamment dans des études prospectives, et en cas de confirmation de leur pertinence, cela permettrait de fournir un guide de traitement personnalisé des cancers colorectaux, estiment les auteurs.

Leur classification pourrait toutefois entrer en concurrence avec d'autres classifications. Dans la même revue est publiée une autre étude de chercheurs européens qui, quant à eux, ont étudié non pas le profil d'expression génique mais l'instabilité génétique des tumeurs.

Ils ont ainsi séparé les tumeurs en trois groupes, dont un -caractérisé notamment par une instabilité des ADN microsatellites- qui était associé à un très mauvais pronostic et qui était réfractaire aux anti-EGFR.

(Nature Medicine, publication en ligne du 14 avril)

Selon les résultats de phase III de l'étude MPACT (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial) l’association d’Abraxane (nab paclitaxel) et de gemcitabine majore la survie des patients atteints d’une forme avancée de cancer pancréatique.

MPACT est la plus grande étude clinique de phase III réalisée dans le cancer avancé du pancréas, avec l’inclusion de plus de 800 patients présentant un cancer pancréatique de stade IV. Elle a comparé l’association Abraxane + gemcitabine à la gemcitabine seule (traitement de référence).

L’association ABRAXANE® plus gemcitabine a démontré une amélioration significative des résultats statistiques des principaux critères d'évaluation secondaires par rapport à la gemcitabine seule, notamment une chute de 31 % du risque de progression ou de décès avec une survie médiane sans progression (PFS) de 5,5 contre 3,7 mois (HR 0,69, P = 0,000024) et un taux de réponse global (ORR) de 23 % contre 7 % (ratio taux de réponse de 3,19, p = 1,1 x 10-10).

L'un des autres critères d'évaluation comprenait le délai jusqu'à l'échec thérapeutique, qui s'est notablement amélioré avec la combinaison d'ABRAXANE par rapport à la gemcitabine seule.

Par ailleurs, l’association médicamenteuse n’a pas provoqué de toxicité accrue.

 

Lire l'article (Le quotidien du médecin)

L'institut Curie est coordonnateur de l’essai européen RAID qui a pour objectif le développement de marqueurs afin de prédire la réponse aux traitements. L'essai RAID (Rational Assessment and Innovative Drug selection) va rechercher les anomalies moléculaires chez 1.000 patientes de sept pays européens (Allemagne, France, Hongrie, Moldavie, Pays-Bas, Roumanie et Serbie) afin de mieux comprendre la complexité des cancers du col, a précisé le Dr Suzy Scholl, oncologue médicale à l'Institut Curie et coordonnatrice de l'essai. Avec près de 500.000 cas diagnostiqués chaque année et 270.000 décès, le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer féminin en termes de fréquence dans le monde. En Europe, 34.000 femmes sont atteintes chaque année et 16.000 décèdent des suites d'un cancer du col avec une fréquence plus élevée (trois à quatre fois plus) dans les pays de l'Est où le dépistage est moins développé. Bien que l'origine de ce cancer soit connue (une infection à papillomavirus humain -HPV), son évolution est très variable d'une patiente à l'autre. Le profil moléculaire sera établi pour 700 patientes. Le séquençage sera réalisé en grande partie en Hongrie et les analyses bio-informatiques et bio-statistiques seront centralisées à l'Institut Curie. L'objectif est d'établir un lien entre la présence de certaines anomalies et l'évolution de la tumeur ou la réponse au traitement afin d'identifier des bio-marqueurs prédictifs de l'évolution tumorale mais aussi de la réponse aux traitements standard de ce cancer, la chimiothérapie et la radiothérapie. L'essai devrait commencer fin octobre.             Dans un deuxième temps, l'efficacité de nouvelles pistes thérapeutiques sera évaluée. A partir de l'analyse moléculaire complète des tumeurs, il sera possible de proposer des thérapies ciblées. Un essai devrait être mené avec un vaccin thérapeutique (immunothérapie) chez des patientes dont la tumeur est HPV+. Il s'agit d'un vaccin qui cible E6 et E7, oncogènes du sous-type HPV-16, développé par la société néerlandaise ISA Pharmaceutical. Un autre essai sera mené avec l'antiviral cidofovir. L'essai RAID bénéficie d'un financement européen de 6 millions d'euros. Des dossiers seront présentés pour d'autres appels d'offres afin de trouver des financements complémentaires.

Les résultats de l’étude EMILIA, présentés à l’ASCO, avaient montré que sur les 991 patientes inclues, le taux de réponse était plus élevé (43.6% versus 30.8% avec une durée de réponse significativement plus longue), un bénéfice net en survie sans progression (9.6 mois versus 6.4 mois) avec une tendance favorable pour la survie globale.

Selon les données actualisées et présentées à l’ESMO, la survie globale était aussi améliorée avec une médiane de 30,9 mois versus 25,1 mois. Le risque de décès était diminué de 32% avec le T-DM1.

En outre, le T-DM1 était moins toxique. Les effets secondaires de grade 3 ou 4 étaient plus fréquents avec l'association lapatinib-capécitabine (57% vs 41%). L'incidence des thrombopénies et de l'élévation des taux de transaminases sériques était plus élevée avec le T-DM1, tandis que la fréquence des diarrhées, nausées, vomissements et érythrodysesthésies palmo-plantaires était plus importante avec le lapatinib et la capécitabine.

Genentech (groupe Roche) a déposé une demande d'enregistrement auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le trastuzumab emtansine.

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Lien ANSM

UFT est indiqué en traitement de première intention dans le cancer colorectal métastatique, en association avec l’acide folinique.

• Rupture de stock attendue pour fin juillet 2012 de toutes les présentations de cette spécialité
• Arrêt de commercialisation prévu pour janvier 2013

 

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Les volets cancer du Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) et du programme de Soutien aux techniques innovantes (PSTIC), financés par la direction générale de l’offre de soins (DGOS), et le programme de recherche translationnelle en cancérologie cofinancé par la DGOS et l’INCa.
A la suite de ces appels à projets, 85 nouveaux projets ont été retenus : 56 projets dans le cadre du volet cancer du PHRC (dont deux projets sélectionnés sous conditions), 3 pour le volet cancer du STIC et 26 dans le cadre de l’appel à projets « Recherche translationnelle en cancérologie ».

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Nouvelle restriction posologique concernant l’utilisation intraveineuse de l’ondansétron
En accord avec l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) et l’Agence Européenne des Médicaments (EMA), le laboratoire GSK souhaite vous informer de nouvelles recommandations importantes concernant l’utilisation intraveineuse de l’ondansétron (Zophren® et génériques).Les résultats d’une étude récente ont montré que l’ondansétron entraine un allongement dose-dépendant de l’intervalle QTc et conduisent à de nouvelles recommandations sur l’administration de Zophren® pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie chez l’adulte : la dose intraveineuse unique de 16 mg (en perfusion d’au moins 15 minutes) ne doit pas être dépassée.

Lire la lettre

L’accès aux médicaments innovants sera l’un des sujets débattus lors des cinquièmes Rencontres de la cancérologie française qui se tiendront à Lyon les mardi 27 et mercredi 28 novembre
sur le thème des enjeux des développements en cancérologie et sous la présidence du Pr Véronique Trillet-Lenoir (Hospices civils de Lyon -HCL), alors qu’un nouveau Plan cancer devrait se préparer.
Lors d’une conférence de presse d’annonce des Rencontres de la cancérologie française,
des représentants de la cancérologie française ont manifesté leur inquiétude sur des inégalités d’accès aux médicaments innovants en France pour les patients atteints de cancer,
L’une des sessions plénières portera sur l’accès aux molécules innovantes ou en dehors de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et la médecine personnalisée, sous l’égide de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).
Le Pr Josy Reiffers, président de la Fédération française des centres de lutte contre le cancer, (FNCLCC), s’est dit inquiet des nouvelles dispositions qui vont rendre l’accès aux thérapies innovantes plus difficile et qui devraient renforcer les inégalités d’accès rencontrées aujourd’hui.
Ces inégalités concernent des traitements non remboursés. "Cela commence à être dramatique avec des inégalités selon l’établissement [où le patient est pris en charge] mais même dans un même établissement selon le site", a-t-il ajouté.
"Certaines innovations sont difficiles d’accès car non remboursées alors même qu’elles peuvent conduire à des économies", a-t-il regretté, citant des tests complémentaires susceptibles d’éviter des traitements inutiles qui restent néanmoins non remboursés, ou encore le traitement des métastases pulmonaires par radiofréquences qui évite d’ouvrir le thorax.
"En l’absence de tarif, ce sont les Migac [missions d’intérêt général et d’aides à la contractualisation] qui financent mais cela relève de la colonne AC [aides à la contractualisation] qui est la cible de plus d’économies et nous sommes très inquiets là-dessus". Cela dépend des possibilités budgétaires des agences régionales de santé (ARS) et de celles de l’établissement, d’où les inégalités territoriales et entre établissements.
Plusieurs médicaments posent des difficultés actuellement. Ils ont reçu une AMM européenne et ne sont donc plus disponibles dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU). Dans l’attente de l’obtention d’un prix de remboursement, les établissements ne peuvent pas les facturer hors GHS et le "bras de fer entre les laboratoires et l’Etat" pour négocier le prix peut être long, ont indiqué les cancérologues.
Ainsi, dans le traitement du mélanome, "l’ipilimumab [Yervoy®, BMS] n’a pas encore de prix de remboursement fixé et est inaccessible à la quasi-totalité des établissements ».
D’autres spécialités sont dans le même cas comme Javlor® (vinflunine, Pierre Fabre) dans le cancer de la vessie, sorti de la liste T2A en mars, Yondelis® (trabectédine, Pharmamar) dans les sarcomes (il est remboursé dans le cancer de l’ovaire) ou encore Jevtana® (cabazitaxel, Sanofi) dans le cancer de la prostate, a précisé à l’APM le Pr Pierre Fumoleau, directeur du Centre Georges-François Leclerc de Dijon.
Cela va plus vite pour les produits administrés par voie orale comme pour l’abiratérone (Zytiga®, Janssen, groupe Johnson & Johnson) qui a obtenu récemment son inscription au remboursement dans le cancer de la prostate.
Plus généralement, "se pose la question du financement des établissements de santé prenant en charge la maladie cancéreuse car les progrès de la recherche modifient la prise en charge de façon colossale avec beaucoup plus d’ambulatoire. Or le financement des établissements repose sur des séjours et la réactivité par rapport à l’innovation est extrêmement faible", a estimé le Pr Reiffers. "Je me demande si la T2A [tarification à l’activité] n’a pas atteint ses limites", a-t-il déclaré.
Le coût des thérapies innovantes et l’accès à ces traitements devront être "une priorité des priorités du prochain Plan cancer" qui a été annoncé, a estimé le Pr Trillet-Lenoir.
Pour le Dr Bernard Couderc, président de l’Union nationale hospitalière privée de cancérologie (UNHPC) et du Conseil national de cancérologie, avoir un nouveau Plan cancer est "une chance mais aussi une responsabilité". Il faudra poursuivre la lutte contre les inégalités et les réseaux régionaux et de territoire seront un atout pour y parvenir, a-t-il ajouté.

L'essai SHIVA vise à "sortir du dogme de l'organe" pour traiter la maladie en fonction de son profil moléculaire, a indiqué le Dr Christophe Le Tourneau, oncologue médical à l'Institut Curie et responsable de l'essai.
"Depuis Herceptin®, la première thérapie ciblée approuvée en 1998 dans le cancer du sein surexprimant HER2, qui a ensuite été homologuée dans les cancers de l'estomac, il existe une vingtaine de thérapies ciblées approuvées en oncologie solide visant des anomalies présentes dans tous les cancers avec une incidence qui varie selon l'organe. Est-il toujours légitime de développer ces molécules par type tumoral comme la chimiothérapie ou ne serait-il pas mieux de le faire sur la base du profil moléculaire de la tumeur?", a t-il expliqué.
"L'objectif de l'essai SHIVA est de démontrer que cette stratégie de médecine personnalisée est meilleure. C'est un essai de preuve du concept", a-t-il ajouté.
L'essai s'adresse à des patients ayant un cancer métastatique en échec thérapeutique après les traitements conventionnels, toutes tumeurs confondues (même rares) à condition d'avoir un site métastatique biopsiable. Une recherche systématique des anomalies biologiques pour lesquelles il existe des thérapies ciblées approuvées va être proposée quel que soit le cancer dont ils sont atteints, alors que jusqu'à présent, les anomalies recherchées dépendaient de la localisation tumorale initiale (HER2 pour le sein, EGFR pour le poumon...).
L'essai va inclure ses premiers patients en octobre. Prévu sur une période de trois ans, il va réaliser un profil moléculaire avec la recherche d'une quarantaine d'anomalies moléculaires pour un millier de patients après biopsie, avec l'objectif de trouver une anomalie pour laquelle il existe une thérapie ciblée homologuée. La surexpression des récepteurs hormonaux sera également recherchée.
Le compte rendu sera étudié en staff biomoléculaire pour hiérarchiser les anomalies et proposer une thérapie ciblée ayant déjà une indication ou un traitement conventionnel de chimiothérapie (bras contrôle), après randomisation. Le critère d'évaluation principal sera la survie sans progression.
Si aucune anomalie bénéficiant d'un traitement homologué n'est trouvée, les patients pourront participer à un essai de phase I ou II pour recevoir un traitement en développement. De même, ces inclusions seront aussi proposées en cas de progression.

Les anomalies seront recherchées pour l'EGFR, HER2, PI3K-AKT mTOR, KIT, RET, PDGFR, BRAF, LKB1, SARK, FLT3.
Un panel d'une dizaine de molécules en monothérapie sera proposé: l'imatinib , l'évérolimus le vemurafénib,le sorafénib, l'erlotinib, le trastuzumab et le lapatinib en association, le dasatinib, l'abiratérone et le tamoxifène ou le létrozole.
L'essai est promu par l'Institut Curie mais va aussi se dérouler dans six autres CLCC partenaires -le Centre Léon Bérard à Lyon, l'Institut de cancérologie de l'Ouest-René Gauducheau à Nantes, l'Institut Paoli-Calmettes à Marseille, le Centre Georges-François Leclerc à Dijon, l'Institut Claudius Regaud à Toulouse et le Centre Alexis Vautrin à Nancy-, et probablement dans d'autres centres ensuite.
"C'est une première mondiale car c'est le premier essai toutes tumeurs confondues avec une randomisation face aux traitements conventionnels. Si les résultats sont positifs, nous pourrons changer de paradigme et ne plus développer les médicaments en fonction de la localisation cancéreuse mais en fonction de la biologie de la tumeur. Nous pourrons alors franchir le pas vers la médecine personnalisée", le Dr Le Tourneau.
"Ce serait un changement culturel très important" d'aller vers des traitements dirigés par la biologie (biology-driven), a souligné le Pr Pierre Teillac, directeur de l'ensemble hospitalier de l'Institut Curie.
Le projet nécessite un financement de 5 millions à 6 millions d'euros dont 1,5 million pour les 1.000 profils et de l'ordre de 3 millions pour les médicaments.
L'Institut Curie débute l'essai avec des dons et legs et sur l'assise que lui ont donné les financements du grand emprunt (comme Equipex et ICGex pour les plates-formes). D'autres financements vont être sollicités comme le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC). L'Institut Curie est en pourparlers avec les industriels pour le financement des traitements et des recommandations temporaires d'utilisation (RTU) pourraient être sollicitées.
En parallèle de l’essai SHIVA, l'Institut Curie coordonne un projet européen, l’essai RAID sur les cancers du col de l'utérus afin d'identifier des bio-marqueurs de réponse aux traitements.

En parallèle de l’essai SHIVA, l'Institut Curie coordonne un projet européen, l’essai RAID sur les cancers du col de l'utérus afin d'identifier des bio-marqueurs de réponse aux traitements
L'institut Curie est coordonnateur de l’essai européen RAID qui a pour objectif le développement de marqueurs afin de prédire la réponse aux traitements.
L'essai RAID (Rational Assessment and Innovative Drug selection) va rechercher les anomalies moléculaires chez 1.000 patientes de sept pays européens (Allemagne, France, Hongrie, Moldavie, Pays-Bas, Roumanie et Serbie) afin de mieux comprendre la complexité des cancers du col, a précisé le Dr Suzy Scholl, oncologue médicale à l'Institut Curie et coordonnatrice de l'essai.
Avec près de 500.000 cas diagnostiqués chaque année et 270.000 décès, le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer féminin en termes de fréquence dans le monde. En Europe, 34.000 femmes sont atteintes chaque année et 16.000 décèdent des suites d'un cancer du col avec une fréquence plus élevée (trois à quatre fois plus) dans les pays de l'Est où le dépistage est moins développé.
Bien que l'origine de ce cancer soit connue (une infection à papillomavirus humain -HPV), son évolution est très variable d'une patiente à l'autre.
Le profil moléculaire sera établi pour 700 patientes. Le séquençage sera réalisé en grande partie en Hongrie et les analyses bio-informatiques et bio-statistiques seront centralisées à l'Institut Curie. L'objectif est d'établir un lien entre la présence de certaines anomalies et l'évolution de la tumeur ou la réponse au traitement afin d'identifier des bio-marqueurs prédictifs de l'évolution tumorale mais aussi de la réponse aux traitements standard de ce cancer, la chimiothérapie et la radiothérapie.
L'essai devrait commencer fin octobre.
Dans un deuxième temps, l'efficacité de nouvelles pistes thérapeutiques sera évaluée. A partir de l'analyse moléculaire complète des tumeurs, il sera possible de proposer des thérapies ciblées.
Un essai devrait être mené avec un vaccin thérapeutique (immunothérapie) chez des patientes dont la tumeur est HPV+. Il s'agit d'un vaccin qui cible E6 et E7, oncogènes du sous-type HPV-16, développé par la société néerlandaise ISA Pharmaceutical. Un autre essai sera mené avec l'antiviral cidofovir.
L'essai RAID bénéficie d'un financement européen de 6 millions d'euros. Des dossiers seront présentés pour d'autres appels d'offres afin de trouver des financements complémentaires

Un essai de phase III dans les sarcomes des tissus mous non adipocytaires métastasés montre que, après l’échec de la chimiothérapie standard, le pazopanib, inhibiteur multicible de tyrosine kinase, améliore la survie globale et la survie sans maladie.

Les sarcomes des tissus mous (1 % des cancers de l’adulte) constituent un groupe de cancers mésenchymateux rares qui incluent environ 50 types histologiques. À l’exception des GIST (tumeurs stromales gastro-intestinales), le développement de nouveaux traitements systémiques a peu progressé ces dernières décennies. En cas de métastases, la survie est d’environ 12 mois.
Le traitement de première ligne, en dehors des GIST, repose sur une anthracycline soit seule soit associée à l’ifosfamide. La seule vraie nouveauté a été la trabectedine YONDELIS®, approuvée en Europe en 2007.
Dans l’angiosarcome, la gemcitabine avec dacarbazine ou docetaxel et paclitaxel, semblent améliorer la survie. Les thérapies ciblées comme l’imatinib et le sunitinib ont une activité dans les GIST et le dermatofibrosarcome portuberans.
Des études de phase II (mais pas de phase III) ont été faites avec des traitements antiangiogéniques. Le pazopanib est un anti-VEGFR qui a déjà l’AMM dans le cancer du rein métastasé.
Après des essais de phase II, l’essai de phase III PALETE avec le pazopanib contre placebo a été conduit dans 72 centres de 13 pays auprès de 369 patients atteints d’un sarcome des tissus mous non adipocytaire métastasé après échec de la chimiothérapie standard.
Après une période médiane de suivi de 15 mois, l’équipe a constaté que la survie sans progression était améliorée de 3 mois avec le pazopanib (4-6 mois) vs 1,6 mois pour les patients recevant le placebo. Toutefois, la survie globale entre les deux groupes n’était pas significativement différente – 12,5 mois dans le groupe pazopanib contre 10,7 dans le
Entre les deux groupes, l’auto-évaluation de la qualité de vie ne différent pas considérablement. Cependant, l’équipe a constaté que la fatigue, des nausées et la diarrhée étaient significativement plus mauvais chez les patients du groupe pazopanib.
La survie sans progression améliorée chez les patients de tous âges et quelque soit le sous-groupe histologique. Pazopanib est le premier agent actif par voie orale pour les patients atteints de sarcomes des tissus mous (à l’exclusion des liposarcomes et des GIST) et peut être une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de ce groupe rare de tumeurs.

La labellisation de cinq SIRIC d’ici à 2013 constitue une mesure phare du Plan cancer 2009-13 (mesure 1).

Deux premiers SIRIC ont été identifiés parmi 12 candidats en juin 2011, l’Institut Curie et le groupement de coopération sanitaire (GCS) Lyric formé par le Centre Léon Bérard et les Hospices civils de Lyon (HCL).
Neuf candidats ont répondu au nouvel appel à candidatures lancé par l’Inca en 2011. Six d’entre eux ont été retenus par le jury international réuni par l’Inca, portant le nombre de SIRIC à huit.
Il s’agit des dossiers de Bordeaux, Lille, Marseille, Montpellier et des deux dossiers parisiens portés l’un par l’Institut Gustave Roussy (IGR) à Villejuif (Val-de-Marne) et l’autre par l’Hôpital européen Georges Pompidou (HEGP, Paris, AP-HP)-Institut Cochin.
Le financement de ces sites sera assuré conjointement par une dotation de l’Inca, du ministère de la santé et de l’Inserm. La dotation globale pour ces centres est de 56 millions d’euros répartis sur cinq ans.
Le site de Bordeaux, porté par l’Institut Bergonié, propose six programmes de recherche intégrée, dont quatre centrés sur une pathologie (sarcomes, leucémies, cancers du sein et du foie) et deux sur des problématiques transversales (thérapeutiques ciblées et oncogériatrie).
Le site de Lille, porté par le GCS C2RC (Centre régional de référence en cancérologie) propose deux programmes, mobilisant la communauté scientifique et médicale sur les problématiques de la résistance de la tumeur et de l’hôte aux traitements locorégionaux, ainsi qu’à la dormance et la persistance tumorale.
Le site de Marseille, porté par le GCS Paca-Ouest, lance quatre programmes intégrant toutes les étapes de la recherche, depuis la biologie fondamentale jusqu’aux questions socio-économiques. Chacun d’entre eux est centré sur une pathologie (glioblastomes, hémopathies malignes, cancers du sein et du pancréas).
Montpellier Cancer, porté par le Centre Val d’Aurelle-Paul Lamarque, propose quatre programmes, dont l’un est guidé par une pathologie (cancer colorectal) et deux par des problématiques transversales (radiothérapie personnalisée et résistance aux traitements). Un programme spécifique de sciences humaines et sociales est dévolu principalement aux adaptations psychosociales face aux cancers.
L’IGR s’est concentré sur trois programmes complémentaires : le premier est consacré aux mécanismes intracellulaires du cancer (instabilité génétique), le deuxième aux mécanismes extracellulaires (immunologie) et le troisième, à une approche innovante de médecine moléculaire du cancer.

Le second site parisien, qui réunit les forces de l’HEGP et de l’Institut Cochin, propose trois programmes. Les deux premiers portent sur l’identification de biomarqueurs génétiques, épigénétiques et immunologiques, visant à des progrès diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques. Les dimensions éthique et psychosociale de la prise en charge du cancer seront couvertes par un troisième programme transversal.

Une synthèse du thésaurus publié par l’afssaps en mars 2012 que vous retrouverez dans le prochain Onconews (F. Castaldo)
THESAURUS DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
AFFSAPS MARS 2012
CI Association contre indiquée
ASDEC Association déconseillée
PE Précaution d’emploi
APEC Association à prendre en compte
POINT EN CANCEROLOGIE
CYTOTOXIQUES ET THERAPIES CIBLEES

Le mélanome métastasé voit sa situation changer de façon spectaculaire.

Deux molécules efficaces l’année dernière, l’ipilumumab et le vémurafénib, deux, cette année : le dabrafenib et le trametinib, deux molécules de laboratoire GSK.
Un nouvel inhibiteur de BRAF, le dabrafénib
Le traitement de référence du mélanome métastatique repose sur une chimiothérapie, la dacarbazine, ou de fortes doses d’IL2. Alors qu’environ 50 % des mélanomes ont une mutation du gène BRAF, il s’agit dans 80 à 90 % des cas de la mutation V600E. Le dabrafénib, inhibiteur de kinase BRAF, s’est révélé plus efficace que le traitement de référence, la dacarbazine, en cas de mutation BRAF V600E. La médiane de survie sans progression était de 5,1 mois dans le groupe dabrafénib par rapport à 2,7 mois dans le groupe dacarbazine.
Dans cette étude internationale de phase III, seuls les sujets, 250 au total, ayant un mélanome de stade IV ou de stade III non résécable, non traité précédemment et porteur de la mutation V600E étaient inclus dans l’étude. Les sujets étaient randomisés selon une répartition 3/1 entre les groupes dabrafénib (187) et dacarbazine (63). Les effets secondaires dans le groupe dabrafénib étaient essentiellement cutanés à type de lésions prolifératives de type hyperkératose, papillomes ou d’érythrodysesthésie palmo-plantaire. Fièvre, asthénie, céphalées et arthralgies ont été également rapportées. Les effets secondaires graves étaient rares dans les deux groupes.
Les données sur la survie globale sont attendues.
Un inhibiteur sélectif de MEK1 et MEK2, le trametinib
Inhibiteur oral sélectif de MEK1 et MEK2, le trametinib a fait l’objet d’un essai de phase III qui a porté sur 322 patients ayant un mélanome métastasé avec mutations V600E ou V600K de BRAF. De façon randomisée, ils ont reçu soit du trametinib per os (2 mg/j) soit une chimiothérapie toutes les trois semaines à base de dacarbazine I. V. ou à base de paclitaxel.
La survie sans progression a été de 4,8 mois sous trametinib contre 1,5 mois sous chimiothérapie. La survie globale à six mois a été de 81 % dans le groupe trametinib contre 67 % dans le groupe chimiothérapie (malgré la possibilité de faire un cross over vers le groupe trametinib en cas de progression). Les effets secondaires les plus toxiques sous trametinib ont été : éruption, diarrhée et œdèmes et ont été gérés par interruption ou réduction de dose.

Le tivantinib, des laboratoires Daiichi-Sankyo, est un inhibiteur spécifique du récepteur c-Met.

Le facteur de croissance des hépatocytes (HGFR) est un facteur de croissance dont le récepteur tyrosine kinase MET est présent majoritairement dans les cellules d’origine épithéliale.
L’amplification du gène MET est mise en cause dans de nombreux processus oncogéniques.
En effet, l’activation de MET diminue le potentiel d’adhésion cellulaire, augmente la motilité cellulaire, réduit l’apoptose et augmente la prolifération cellulaire.
L’amplification de MET est associée à un mauvais pronostic pour les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules mais également à une résistance secondaire aux ITK anti-EGFR.

Une étude de phase III, MARQUEE, multicentrique, randomisée en double aveugle, compare l’efficacité du tivantinib associé à l’erlotinib à celle du placebo associé à l’erlotinib chez des patients lourdement prétraités atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique.
L’objectif principal est la survie globale. Les résultats sont attendus courant 2013.
L’arrivée de molécules inhibitrices de MET permettra peut être, en les associant aux ITK anti-EGFR de repousser la progression des patients sous ces traitements.

Le taux sanguin de LDH est un biomarqueur pronostique et prédictif du bénéfice en survie apporté par l’inhibiteur de mTOR temsirolimus (Torisel®, Pfizer) dans le traitement du cancer du rein métastatique.

La lactate déshydrogénase (LDH) est une enzyme impliquée dans la glycolyse anaérobie et régulée par la voie de signalisation mTOR tout comme la nécrose/hypoxie tumorale. Des taux élevés de LDH sériques sont associés à un moins bon pronostic des patients atteints de cancer dont le carcinome des cellules rénales.
Une analyse rétrospective publiée dans le Journal of Clinical Oncology (JCO) a été réalisé par Andrew Armstrong du Duke Cancer Institute à Durham (Caroline du Nord) et ses collègues.
Ils ont analysé les taux sériques de LDH avant et après traitement auprès de 404 patients traités par le temsirolimus ou l’interféron alpha pour un cancer du rein de mauvais pronostic dans le cadre de l’essai randomisé international de phase III qui a montré une amélioration de la survie globale avec l’inhibiteur de mTOR dans le cancer du rein avancé de pronostic défavorable.
Pour ces patients de mauvais pronostic pour lesquels le taux de LDH était disponible, la médiane de la survie globale était de 10,6 mois avec le temsirolimus contre 7,1 mois avec l’interféron, ce qui correspond au résultat de l’étude globale (626 patients).
Le risque de décès était multiplié par 2,81 si les patients avaient un taux de LDH prétraitement supérieur à la normale par rapport à ceux qui avaient un taux inférieur à la normale, ce qui confirme la valeur pronostique de cette enzyme.
De plus, le taux de LDH prétraitement était prédictif du bénéfice en survie conféré par le temsirolimus. Pour les 140 patients dont le taux de LDH était augmenté, la médiane de la survie globale était nettement améliorée sous temsirolimus à 6,9 mois contre 4,2 mois avec l’interféron. La survie à 6 et 12 mois était de 53,7% et 34,3% pour le temsirolimus et de 39,5% et 12,7% pour l’interféron.
Pour les 264 patients ayant un taux normal, la survie globale n’était pas améliorée sous temsirolimus (11,7 mois vs 10,4 mois).
D’autres études sont nécessaires pour confirmer et valider ces résultats de manière prospective. Le taux sérique de LDH pourrait devenir un biomarqueur prédictif de cette classe d’agents anticancéreux.