Auteur/autrice : Florian SLIMANO

Question évaluée :

• le lien entre l’hypoalbuminémie et le traitement par asparaginase, dans la prise en charge de patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL),
• l’impact du niveau d’albumine sur la clairance, la toxicité et les complications consécutives à l’administration de méthotrexate haute dose (HD-MTX).

 Type d’étude : Il s’agit d’une étude descriptive, rétrospective et monocentrique. L’analyse se base sur des observations cliniques et l’analyse de valeurs biologiques sur une période donnée.

 Méthode :

Population : 51 enfants âgés de 1 à 17 ans, atteints de LAL et traités selon NOPHO ALL 2008, représentant un total de 325 administrations de HD-MTX entre juillet 2008 et décembre 2018 (posologie : 5 g/m² par administration). Des groupes de patients ont été établis selon le niveau d’albumine sérique (ALB) observé avant l’administration de la première cure de HD-MTX (groupe A : ALB < 25 g/L ; groupe B : ALB entre 25-29 g/L ; groupe C : ALB entre 30-34 g/L ; groupe D : ALB ≥ 35 g/L).

Données collectées : données cliniques (avant et après administration de HD-MTX et d’asparaginase), biologiques, pharmacocinétiques (clairance d’élimination du méthotrexate) à partir des dossiers médicaux et gradation selon NCI-CTCAE v5.0

Critères de jugement : albumine sérique, pharmacocinétique du méthotrexate (méthotrexatémie, clairance, AUC), toxicité (clinique et biologique), temps d’élimination du MTX. L’analyse descriptive a exploré le lien entre administration d’asparaginase et survenue de l’hypoalbuminémie et la relation entre le niveau d’albumine sérique et les conséquences clinico-biologiques suite à l’administration d’HD-MTX.

Résultats :

Prévalence de l’hypoalbuminémie et lien avec l’asparaginase

Dans cette étude, 165 patients (50,7%) présentaient une hypoalbuminémie, dont 99 patients avec une albumine sérique < 30 g/L. L’hypoalbuminémie apparaît plus présente dans les phases d’administration de l’asparaginase (début de prise en charge thérapeutique, précédant les phases d’administration de méthotrexate). L’albumine sérique était significativement abaissée (<30 g/L) lorsque l’HD-MTX était administré dans les 2 semaines suivant le traitement par asparaginase.

Impact sur l’élimination du méthotrexate

Les patients des groupes A et B avaient une clairance d’élimination réduite du méthotrexate (sans retard d’élimination significatif), une exposition accrue à l’anticancéreux (AUC ≥ 1000 µM*h) et des concentrations plasmatiques plus élevées en fin de perfusion.

Toxicité

Les résultats montrent que les patients présentant une hypoalbuminémie de grade 2 (CTCAE v.5.0) étaient 2 fois plus susceptibles de présenter une stomatite après l’administration d’HD-MTX, en comparaison aux groupes C et D. Cette différence liée au niveau d’albumine est également notable dans l’étude de Bakarat S. et al (1). Bien que présent, l’impact sur de l’hypoalbuminémie sur la myélotoxcité était moins prononcé.

Le mécanisme de toxicité accrue dans ces groupes de patients avec hypoalbuminémie est probablement lié à une fraction libre de MTX plus élevée, entraînant une accumulation intracellulaire de l’antifolate et la formation de polyglutamates (augmentant la stase intracellulaire du produit). Cela semble cohérent avec l’observation de plus grandes expositions systémiques (AUC) chez ces patients.

Points forts :

• L’analyse s’appuie à la fois sur la cinétique du méthotrexate haute dose, son lien avec l’asparaginase (qui impacte fortement cette cinétique) mais également les conséquences cliniques, détaillant la toxicité, par groupes de patients,
• Cette étude présente une cohorte homogène, permettant d’évaluer précisément la cinétique du médicament (doses et protocoles pré- et post-administration homogènes),
• Classer les patients par groupes selon l’albuminémie donne une indication sur le grade à partir duquel l’administration d’HD-MTX est particulièrement à risque (clinique et/ ou biologique). Cette étude met en évidence les recommandations pratiques associées pour ajuster le traitement (temporalité de l’hyperhydratation, administration d’albuminémie pour certains patients…).

Points faibles :

• Le caractère rétrospectif de cette étude limite l’exactitude des données recueillies et la robustesse des conclusions (exhaustivité impossible dans le recueil des dossiers médicaux),
• Certains facteurs confondants méritent d’être pris en compte. En effet, d’autres facteurs de risque connus peuvent augmenter le délai d’élimination du méthotrexate haute dose et accroître sa toxicité, mais ne sont pas inclus dans l’analyse.

 Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude met en évidence l’impact significatif de l’hypoalbuminémie (induite par l’asparaginase) sur la pharmacocinétique et la toxicité du méthotrexate haute dose chez les patients traités pour une LAL.

A partir d’une hypoalbuminémie de grade 2 (ALB < 30 g/L) le risque de toxicité est majoré (stomatite) et la distribution systémique du méthotrexate est modifiée, avec une exposition accrue, sans retard d’élimination significatif.

En pratique, chez les patients présentant un niveau d’albumine < 30 g/L, il semble prudent de réduire le risque d’atteindre une méthotrexatémie trop élevée. Cependant, la réduction des doses n’est pas une solution à retenir (non nécessaire avec l’hyperhydratation protocolaire, pas de délai d’élimination).

(1) Barakat S, Assem H, Salama M, Mikhael N, Chazli YE (2022) Is hypoalbuminemia a risk-factor for high-dose methotrexate toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia? J Egypt Natl Canc Inst 34:17

 Rédigé par Margot VATTAIRE-HERVE

D’après S. Rex Christensen et al. Hypoalbuminemia in children with acute lymphoblastic leukemia: relation to asparaginase therapy and impact on high dose methotrexate elimination, Cancer Chemother Pharmacol. 2024 Dec;94(6):775-785. https://doi.org/10.1007/s00280-024-04713-0

Question évaluée : Les thérapies orales poursuivent leur dynamique de développement dans le domaine de l’oncohématologie. Ces médicaments sont développés à doses fixes alors qu’il existe une forte Variabilité Inter-Individuelle (VII). Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) est un moyen de détecter et donc limiter ces VII. Il n’existe à ce jour aucune recommandation homogène sur la mise en œuvre du STP pour ces thérapies orales. Il y a donc un intérêt majeur, clinique et économique, à identifier les médicaments les plus à risques de VII et dont la pertinence d’un STP est la plus importante.

 Type d’étude : Validation de score sur une base bibliographique

 Méthode : Les médicaments étudiés (a minima avec autorisation de la Food & Drug Administration en septembre 2021) ont été choisies selon les critères d’inclusion :

• VII pharmacocinétique (PK)
• Faisabilité d’adaptation des doses
• Existence d’une relation entre efficacité et concentration plasmatique (ERR)
• Existence d’une relation entre toxicité et concentration plasmatique (ESR)
• Index thérapeutique étroit
• Administration répétée et chronique
• Absence de marqueur clinique ou biologique facilement mesurable
• Mesure fiable et reproductible dans le cadre de soins quotidiens

Les données ont été collectées auprès de la FDA, dans la littérature et dans les essais de phase 1, 2 et 3.

Le score final est issu d’un calcul de point selon les critères suivants :

• Aire sous le courbe (AUC) et influence de l’alimentation sur la biodisponibilité
• AUC et influence des inhibiteurs de la pompe à protons
• Coefficient de variation de l’AUC
• Linéarité ou non de la PK
• Présence ou non de métabolites actifs
• Demi-vie du médicament
• Données sur ERR
• Données sur ESR

Enfin, ce score a été validé avec une évaluation par validité externe (témoin négatif avec l’acétate d’abiratérone) et 6 médicaments non-anticancéreux.

Le score final est compris entre 0 et 100 points (pts). Plus ce score est élevé, plus un STP de la molécule est justifié et cliniquement pertinent.

Résultats : 67 médicaments ont été étudiés. L’Acalabrutinib a obtenu le score le plus faible (15 pts) et le Sunitinib le plus élevé (80 pts) ; le score médian était de 49 pts.

Points forts : Ce score est quantitatif et reproductible. Il a été validé avec des données cliniques comme le ESR et le ERR. La distribution des points suit une échelle normale, ce qui permet de différencier 3 catégories de candidats au STP.

Les scores obtenus ont été comparés avec des données de la littérature, qui confortent les résultats de cet article et l’importance ou non de la mise en œuvre d’un STP. La présence d’une évaluation par une validité externe est cliniquement pertinente.

Points faibles : Les sources des données varient selon la date d’approbation des médicaments (études de phase 1 pour les plus récentes, 2 et 3 pour les plus anciennes). Le score ne comprend aucun critère de variabilité intra-individuelle ; il ne prend pas en compte l’indication des médicaments, ni si ceux-ci sont utilisés en association ou en monothérapie.

 Conclusion/Implications en pratique : Cette étude doit inciter au développement du STP pour les médicaments ayant les scores les plus élevés, ce qui devrait améliorer la prise en charge des patients en tendant vers une médecine de plus en plus personnalisée. Elle donne des clés aux pharmaciens cliniciens, en lien avec leurs collègues des laboratoires de pharmacologie médicale, pour proposer la mise en œuvre du STP aux oncologues et hématologues notamment dans le cadre des accompagnements tripartites maintenant bien développés en France.

 Rédigé par Camille AVET-L’OISEAU et Anne TOULEMONDE

D’après Gueraud A et al. A Score to Predict the Clinical Usefulness ofTherapeutic Drug Monitoring: Application to Oral Molecular Targeted Therapies in Cancer. Clin Pharmacol Ther. 2024 Sep;116(3):678-689. https://doi.org/10.1002/cpt.3193

Question évaluée : Entrée en vigueur en juillet 2021, la réforme de l’Accès Précoce (AP) en France vise à simplifier les procédures, accélérer l’accès aux médicaments innovants et garantir la soutenabilité financière du système de santé. Ce nouveau cadre a réduit les six voies du système d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) à deux dispositifs : l’Autorisation d’Accès Précoce (AAP) et l’Autorisation d’Accès Compassionnel (AAC). La réforme a également modifié le parcours d’évaluation : alors que le système ATU impliquait uniquement l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), la Haute Autorité de Santé (HAS) intervient désormais également dans l’évaluation des AAP. Cette étude analyse les caractéristiques des autorisations délivrées via le dispositif d’AAP, ainsi que l’impact de la réforme en oncologie, en termes de nombre d’indications autorisées, de patients traités et de coûts de remboursement, par localisation tumorale.

 Type d’étude : Étude en deux étapes :

• Analyse rétrospective longitudinale des indications soumises à l’évaluation de la HAS dans le cadre de l’AP.
• Étude rétrospective longitudinale des données issues du Système National des Données de Santé (SNDS) sur les médicaments en oncologie avec un AAP administré à des patients hospitalisés.

 Méthode : Les demandes d’AAP soumises à la HAS entre le 1er juillet 2021 et le 31 décembre 2022 ont été identifiées ainsi que la méthodologie des essais cliniques supportant la demande d’AP. Leurs décisions d’autorisations ou de refus, ainsi que leurs justifications, ont été analysées. L’impact de la réforme a ensuite été évalué à partir des données SNDS, en examinant le nombre d’indications approuvées, le nombre de patients traités (en hospitalisation) et les coûts de remboursement associés, tant en onco-hématologie que pour les tumeurs solides.

Résultats : Sur 110 décisions publiées, 88 indications d'AAP (80%) ont été accordées par la HAS dans un délai moyen de 70 jours, dont 46 (52%) en oncologie (67% pour des tumeurs solides, 33% pour des hémopathies malignes). La majorité des indications autorisées étaient supportées par des essais randomisés de phase III (67%), tandis que les refus reposaient plus fréquemment sur des études non randomisées (57%). La survie globale était le critère principal dans 28% des autorisations accordées, contre aucune dans les demandes refusées, et 41% des autorisations d’AP accordées présentaient des données de survie globale (critère principal ou secondaire). Les données du SNDS montrent une forte augmentation du nombre de patients hospitalisés traités avec un médicament sous AAP en oncologie, passant de 3 137 en 2019 à 18 341 en 2022 (+484%), ainsi qu'une hausse du nombre d’indications, de 12 à 62 sur la même période. Les principales localisations concernaient l’onco-hématologie (n=17), le cancer du poumon (n=12), les cancers digestifs (n=9) et le cancer du sein (n=9). Parallèlement, les coûts de remboursement associés aux traitements sous AAP ont considérablement augmenté, passant de 42 à 526 millions d’euros (+1159%).

Points forts : Les autorisations d’AAP reposent principalement sur des études avec un haut niveau de preuve (essais de phase III), souvent accompagnées de données matures sur la survie globale. Il s’agit de la première étude utilisant les données du SNDS pour évaluer l’impact de la réforme de l’AP, mettant en évidence une augmentation notable du nombre de patients traités et des coûts de remboursements associés.

Points faibles : Les coûts de remboursement présentés ne reflètent pas la dépense finale pour l’Assurance maladie, en raison des remises appliquées par les laboratoires en fonction des ventes réalisées et du prix final négocié. Le périmètre est également limité aux patients hospitalisés bénéficiant d’un traitement en AAP et exclue le champ de la rétrocession. La réforme est également encore trop récente pour permettre une estimation précise de son impact à long terme.

 Conclusion/Implications en pratique : La réforme de l’AP a permis un accès rapide pour les patients à un nombre significatif d'innovations thérapeutiques, notamment en oncologie. Toutefois, un suivi régulier reste nécessaire pour analyser les décisions d’AP (approbations et refus), surveiller les données épidémiologiques et économiques, et garantir la soutenabilité financière du dispositif à long terme.

Rédigé par Tess MARTIN et Isabelle BORGET

D’après Martin T, et a. Impact of Early Access Reform on Oncology Innovation in France: Approvals, Patients, and Costs. BioDrugs. 2024 May;38(3):465-475. https://doi.org/10.1007/s40259-024-00658-1

Question évaluée : La prise en charge médicamenteuse des patients âgés atteints de cancer est associée à de nombreux facteurs de risques de iatrogénie médicamenteuse pouvant avoir un retentissement important sur leur qualité de vie. Depuis avril 2022 (Décret no 2022-693), les établissements de santé doivent proposer aux patients âgés à risque ou en perte d'autonomie atteints de cancer, un traitement adapté à leur profil gériatrique. Pour cela, le dépistage de fragilités doit être systématiquement réalisé et si besoin, une prise en charge gériatrique personnalisée doit pouvoir être mise en place. De par son expertise, le pharmacien peut contribuer à limiter la iatrogénie médicamenteuse par la réalisation de bilans de médication, et donc sécuriser le parcours de soins de ces patients.

 Type d’étude : Étude interventionnelle relative à la mise en place d’entretiens pharmaceutiques d’oncogériatrie (EPOG) sur une période de six mois.

 Méthode : L'EPOG a été proposé aux patients de 65 ans et plus, pris en charge en hôpital de jour ou de semaine, débutant un protocole anticancéreux injectable et répondant à minima à un des critères suivants : polymédiqué (≥ 5 traitements de fond) et/ou identifié à risque de fragilité gériatrique (G8 ≤ 14). Les patients dans l'incapacité de participer à l'entretien ainsi que les patients institutionnalisés et/ou non ambulatoires ont été exclus.

Pour chaque EPOG, le pharmacien a effectué un bilan de médication et réalisé un entretien pharmaceutique permettant la recherche d’automédication, l'évaluation de l'autonomie du patient vis-à-vis de son traitement de fond, l'évaluation de ses connaissances concernant son protocole anticancéreux et la conduite à tenir pour prévenir/gérer les effets indésirables. A l’issue de l’EPOG, le pharmacien a orienté le patient vers d’autres professionnels de santé et soins de supports si nécessaire. Le compte rendu de l’EPOG était ensuite envoyé au médecin traitant et à la pharmacie de ville du patient. Les interventions pharmaceutiques (IP) proposées ont été analysées et leur potentiel impact clinique évalué par un binôme pharmacien/oncologue.

Résultats : Au total, trente patients ont bénéficié d’un EPOG (âge médian 76 ans ; 21 patients ayant G8 ≤ 14). Au cours de leur prise en charge, deux tiers des patients ont rencontré d’autres intervenants dont quatre après orientation par le pharmacien. Grâce à la réalisation des bilans de médication, au moins une IP a été faite chez 93 % des patients (en moyenne 3,5 par patient). La majorité des IP proposait des suivis thérapeutiques et des arrêts de traitement. Au total, 97 % des IP auraient un impact clinique positif dont 13 % un impact clinique majeur. Les principales classes médicamenteuses concernées par les IP étaient les analgésiques, les médicaments du diabète et les psycholeptiques.

Points forts : L’intégration d’un pharmacien hospitalier dans un parcours de soins dédié aux patients âgés fragiles en cancérologie apparait être une véritable valeur ajoutée. Le nombre important d’IP souligne l’intérêt de l’expertise pharmaceutique dans la lutte contre la iatrogénie médicamenteuse.

Points faibles : L’étude porte sur un faible échantillon de patients notamment en raison du manque de moyens humains (activité reposant sur un Docteur Junior en Pharmacie à temps partiel), matériels (absence de salle dédiée) et de difficultés organisationnelles. Malheureusement l’étude n’a pas permis d’évaluer le taux d’acceptation des IP par les médecins traitants.

 Conclusion/Implications en pratique : Les soins pharmaceutiques proposés semblent apporter une vraie valeur ajoutée dans la prise en charge des patients âgés en cancérologie. La prise en charge oncogériatrique pourrait être optimisée par la coordination d’intervenants multidisciplinaires sous la forme d’hôpitaux de jour.

 Rédigé par Manon MAUMUS & Caroline STREICHER

D’après Maumus M, et al. Patients âgés et anticancéreux injectables : étude de faisabilité de la mise en place d’entretiens pharmaceutiques d’oncogériatrie dans un centre hospitalier. Bulletin du Cancer. 2024 Sep;111(9):861-869. https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2024.03.001

Question évaluée : La mise à disposition des médicaments anticancéreux entre différents hôpitaux est un défi majeur pour le pharmacien hospitalier qui doit s’assurer de la stabilité physico-chimique des médicaments transportés. Le transport par drone permet d’améliorer les temps entre la production et la livraison du médicament en limitant l’impact des limites des transports conventionnels. Le principe de cette étude menée par une équipe néerlandaise était d’évaluer l’influence du transport par drone sur la stabilité de flacons et de poches diluées d’anticorps monoclonaux.

 Type d’étude : Étude de stabilité physico-chimique

Méthode :

• Caractérisation du transport par drone : type de drone, circuit emprunté, altitude, vitesse, accélération, distance parcourue.
• Analyse de la stabilité physique :
  • Analyse de l’agrégation des anticorps par chromatographie d’exclusion de taille couplée à la spectrométrie de masse.
  • Analyse des particules par :
    • Inspection visuelle,
    • Blocage de la lumière,
    • Micro-flow imaging (MFI),
    • Dynamic Light Scattering (DLS),
    • Nanoparticle Tracking Analysis.

Trois conditions ont été imposées aux échantillons :

• Contrôle négatif : anticorps dilués et flacons transportés en voiture (référence) + poches diluées et flacons non transportés, 2 poches de NaCl 0,9%.
• Contrôle positif : stress thermique (1h, 500 rpm, 21°C)
• Test : anticorps dilué après transport par drône.

Trois anticorps monoclonaux ont été testés : Blinatumomab (préparation très diluée), tocilizumab (besoin en urgence possible), daratumumab (administration à domicile envisageable).

Résultats : Comparaison Contrôle vs Tests : absence de différences significatives entre le contrôle et les poches/flacons testés, quelles que soient les conditions testées et les tests utilisés.

Points forts :

• Étude originale, justification des anticorps étudiés,
• Concentrations étudiées en cohérence avec les concentrations utilisées en pratique clinique,
• Association de méthodes.

 Points faibles :

• Étude monocentrique, mono-condition,
• Étude de la stabilité physique uniquement,
• Trajet en drone ne représente par le trajet réel des poches entre les hôpitaux,
• Absence de t0, échelles des figures non adaptées, écart type importants,
• Absence de tripliqué pour les poches/vials contrôles (n=1),
• Absence de seuil de risque alpha, absence de p-value,
• Pas de contrôle de la température dans le drone,
• Pas de retrait de l’air dans les poches (source potentielle de dégradation),
• Contrôle positif non présenté réalisé à température fixe,
• Étude contenant/contenu nécessaire ?

Conclusion/Implications en pratique :

• Absence d’impact du transport par drone pour les trois médicaments évalués,
• Biais méthodologique nombreux nécessitant d’approfondir l’impact de ce mode de transport sur la stabilité des anticorps,
• Évaluation des risques liés à ce mode de transport nécessaire

 Rédigé par Baptiste FULBERT

D’après Muhammed H, et al. Investigating the Impact of Drone Transport on the Stability of Monoclonal Antibodies for Inter-Hospital Transportation. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024; 7: 1816-1822. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2024.04.002

Question évaluée : L’association trifluridine/tipiracil est utilisée dans le traitement du cancer colorectal métastatique en monothérapie ou en association au bevacizumab. Cette association ne subit pas de métabolisme de phase 1 mais des études in vitro ont montré que tipiracil est substrat et inhibiteur du transporteur organique cationique OCT2 (au niveau proximal de la membrane basolatérale des tubules rénaux) et de la protéine d’efflux Multidrug and toxin extrusion protein MATE1 (au niveau de la bordure en brosse de ces mêmes cellules). La metformine est connue comme substrat OCT2/MATE1 et la cimétidine comme inhibiteur du couple OCT2/MATE1. L’équipe d’Erasmus aux Pays-Bas a souhaité étudier la pertinence clinique de ces interactions chez des sujets atteints d’un cancer colorectal métastatique.

 Type d’étude : Etude de pharmacocinétique clinique en trois phases

Méthode : Les patients inclus prenaient l’association trifluridine/tipiracile pendant 5 jours sur 7 (deux semaines sur 4) conformément à l’autorisation de mise sur le marché, avec une première série de prélèvements plasmatiques au jour 5. Lors de la reprise du traitement de J8 à J12 les patients consommaient en parallèle de la metformine 500 mg deux fois par jour du J8 au J14, avec prélèvements plasmatiques à J12 (trifluridine/tipiracil) et à J14 (metformine). Enfin, les patients prenaient à nouveau trifluridine/tipiracil de J1 à J5 avec prise concomitante de cimétidine 400 mg deux fois par jour et dernière série de prélèvements plasmatiques à J5. La survenue de effets indésirables était collectée et analysée comme critère de jugement de la pertinence clinique d’une éventuelle interaction médicamenteuse.

Résultats : Dix-huit patients ont été inclus. Il y avait une augmentation de l’exposition (moyenne géométrique de l’AUC) à trifluridine/tipiracil en association avec la cimétidine (+18% 97,5%IC[4,5-33,3] ; p<0,004). Aucune autre modification statistiquement significative n’a été retrouvée, qu’il s’agisse des autres paramètres trifluridine/tipiracil (Cmax et Tmax) ou de la concentration à l’équilibre mesurée de metformine (Css). La survenue d’effets indésirables n’était pas en faveur d’une pertinence clinique de l’inhibition du transport d trifluridine/tipiracil par la cimétidine.

Points forts : étude de pharmacocinétique clinque permettant d’apporter une réponse pratique à une question mettant en jeu les transporteurs, thématique beaucoup moins étudiée que pour les réactions de phase 1. Compte-tenu du fait que la cimétidine est le plus puissant inhibiteur connu du couple OCT2/MATE1, une interaction médicamenteuse par inhibition pour trifluridine/tipiracil n’est pas attendu en pratique.

 Points faibles : Tous les patients avaient une fonction rénale supérieure à 90 mL/min. Les patients insuffisants rénaux de stade 2 ou 3 présentent respectivement une surexposition à trifluridine/tipiracil de 31% et 43%, et les résultats de l’étude ne peuvent donc pas être extrapolés à cette population. On reste également dans l’attente d’une meilleure connaissance de la pharmacogénétique des transporteurs OCT2 et MATE1 car c’est un facteur de variation intrinsèque potentiellement important.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude de pharmacocinétique clinique permet de confirmer l’absence de pertinence clinique de cette interaction, et d’éviter aux patients diabétiques (8-18% des patients en oncologie) de se voir proposer des adaptations posologiques ou arrêts de traitement par metformine sans que la balance bénéfice / risque le justifie. Compte-tenu de l’utilisation de plus en plus rare des antihistaminiques H2 comme la cimétidine, cette interaction était en pratique très probablement peu rencontrée, tout du moins en France.

 Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Guchelaar NAD, et al. The OCT2/MATE1 Interaction Between Trifluridine, Metformin and Cimetidine: A Crossover Pharmacokinetic Study. Clin Pharmacokinet 2024. Publié en ligne le 28 juin 2024. https://doi.org/10.1007/s40262-024-01390-3

Question évaluée : état des lieux des unités de reconstitutions/préparations dédiées à l’oncologie : locaux, équipements, contrôles, flux de production et tendances.

 Type d’étude : enquête professionnelle en ligne adressée aux pharmacies des établissements de santé français le 15 septembre 2021

 Méthode : questionnaire à 50 items à renseigner sur l’ensemble du périmètre de la pharmacotechnie :

• Type d’Activité
• Organisation des salles de production
• Équipements et organisation de la production
• Équipements et organisation des contrôles
• Système qualité
• Projet à court/moyen terme
  • Robotisation
  • Certification ISO
  • Équipement contrôle
  • MTI
• Etc…

 Résultats :

• L’Institut National du Cancer (INCa) a recensé 461 établissements autorisés pour la prise en charge du cancer en 2022. Au total 115 réponses obtenus sur l’ensemble du territoire national : 15 cliniques, 25 CHU, 51 CH, 19 ESPIC et 5 groupes hospitaliers ont répondu,
• 1/3 des répondants a une activité forte avec plus de 30 000 préparations de chimiothérapies par an,
• Parmi les répondants, 16 sont concernés par la gestion du circuit des MTI,
• La production en dose standardisée est réalisée dans 25 établissements et surtout répandue chez les gros producteurs (> 30 000 préparations par an, n=17),
• La recherche des contaminations chimiques reste un point à travailler sur le territoire. Moins de la moitié des établissements répondants ont des campagnes régulières de recherche des contaminations.

 Points forts : Cette enquête a permis de recueillir un nombre important de données exploitables concernant 115 établissements français de santé de typologie variée avec une bonne représentativité géographique. Elle montre une hétérogénéité importante des unités de production dans tous les domaines explorés. A travers cette description, chaque responsable d’unité de production de chimiothérapie peut comparer son organisation avec un panel représentatif

 Points faibles : Le choix a été fait de ne pas laisser de réponse à texte dans le questionnaire. Par conséquent il se peut que certaines réponses aient été omises par défaut de compréhension de la question

 Conclusion/Implications en pratique :

Cet état des lieux général des locaux, des équipements, de la sécurisation et des aspirations des pharmaciens responsables de production permet de mieux comprendre les problématiques et de pouvoir répondre au plus près aux attentes et interrogations des pharmaciens. Il présente également le dynamisme important de l’activités des unités de production avec 67 établissements qui ont déclaré avoir un projet de reconstruction de l’URC dans les 5 ans, 27 établissements avec un projet de développement d’une technique de contrôle et 32 avec un projet de dématérialisation. Au-delà de l’état des lieux que cette étude représente, les éléments de réponse vont permettre d’orienter les actions du groupe expert Pharmacotechnie de la SFPO.

Ce questionnaire sera envoyé de nouveau en 2024.

Rédigé par Nicolas CORMIER

D’après Nicolas Cormier, Catherine Devys & Romain Desmaris. Overwiew of compounding oncology pharmacy in France in 2021. Annales Pharmaceutiques Françaises 2024; 82(4):618-628. https://doi.org/10.1016/j.pharma.2024.02.004

Question évaluée :

La mise à disposition des médicaments anticancéreux aux unités de soin peut faire appel à l’utilisation d’un système de transport pneumatique. Le pharmacien hospitalier a alors l’obligation de s’assurer de la stabilité physico-chimique des médicaments soumis à ce type de transport. Le principe de cette étude menée par une équipe française était d’évaluer l’influence du transport pneumatique sur la stabilité des poches d’anticorps monoclonaux à visée anticancéreuse préparés en unité centralisée de production des médicaments anticancéreux.

Type d’étude : Étude de stabilité physico-chimique

Méthodes :

• Caractérisation du système pneumatique : localisation, type de cartouche utilisée, accélération,
• Analyse de l’agrégation des anticorps par chromatographie d’exclusion de taille couplée à la spectrométrie de masse. Quantification des espèces de bas (fragments Fab- Fc,Fab) et de haut poids moléculaire (anticorps agrégés),
• Analyse du Glycoprofil et des modifications post-traductionnelles par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse affectant en cas de modification la pharmacocinétique (ADME, biosimilarité, ADCC).
• K- clipping/Oxydation/Pyro-Glu : élément de contrôle qualité de la structure, de la stabilité et de l’activité de l’anticorps,
• Analyse des particules visibles et subvisibles par absorbance/comptage particulaire.

Trois conditions ont été imposées aux échantillons :

• Contrôle négatif : anticorps non dilués dans un flacon verre,
• Contrôle positif : stress thermique (20 jours à 50°C non dilués dans un flacon en verre),
• Test : anticorps dilué après transport pneumatique.

Onze anticorps monoclonaux représentatifs de la classe ont été testés : atezolizumab, avelumab, bevacizumab, cetuximab, durvalumab ipilimumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, pertuzumab, trastuzumab.

Résultats :

Analyse de l’agrégation des anticorps par chromatographie d’exclusion sérique

• Pour tous les anticorps, pureté de pic > 99,5 %,
• Faibles taux d’espèces de bas et de haut poids moléculaire après un passage au STP,
• Panitumumab et Bevacizumab : teneur + élevée en espèce de haut poids moléculaire (confirmé par la littérature)

Glyco-profile et modifications post-traductionnelles

• Pour tous les anticorps, profil de glycosylation similaire après un passage au STP.

K-clipping / oxydation / pyroglutamate N-terminal (pyroGlu)

• Rapport des chaines clippées similaire à la fois pour le test et le contrôle positif,
• Modification oxydative dans la partie constante des anticorps observée pour le contrôle positif mais pas pour le test.
• Aucune modification PyroGlu après passage au STP contrairement au stress thermique.

Analyse des particules visibles et subvisibles par absorbance/comptage particulaire

• Absence de mousse visible (turbidité) confirmée par les mesures d’absorbances,
• Nombre de particules subvisibles dans les normes de la pharmacopée européenne pour tous les anticorps monoclonaux.

Points forts :   

• Analyse des principaux anticorps monoclonaux utilisés en pratique clinique = reflet fidèle des principaux anticorps préparés dans les établissements de santé,
• Technique analytique choisie en fonction de l’objectif : HPLC/SEC/MS-MS plutôt que cartographie peptidique : plus rapide, mime d’avantage les conditions en pratique.

 Points faibles :

• Absence d’évaluation des anticorps monoclonaux préparés en seringue,
• Absence d’extrapolation complète à d’autres centres si les conditions pneumatiques diffèrent trop,
• Étude nécessitant de nombreux moyens et donc difficilement reproductible pour répondre à la même question pour les autres anticorps monoclonaux, les anticorps monoclonaux conjugués ou bispécifiques notamment.

  Conclusion/Implications en pratique

• Absence d’impact du transport pneumatique pour les onze médicaments évalués, y compris après 10 trajets,
• Nécessité de retrait de l’air de la poche de solvant pour réduire l'interface air-liquide et minimiser les risques d'oxydation, ce qui peut constituer une modification des pratiques.

Rédigé par Baptiste FULBERT

D’après Coliat P, et al. Influence of pneumatic transportation on the stability of monoclonal antibodies. Scientific Report 2023;13(1):21875. https://doi.org/10.1038/s41598-023-49235-6

Question évaluée : La majorité des patients reçoivent un traitement anticancéreux injectable en hôpital de jour (HDJ) de cancérologie. Ce type d’hospitalisation est bénéfique d’un point de vue économique et de qualité de vie, mais nécessite une organisation rigoureuse avec l’ensemble des acteurs pour limiter le temps d’attente des patients. Face à l’augmentation de leur activité, une équipe américaine a mis en place différentes solutions pour améliorer le temps d’attente des patients dans un centre anticancéreux du Nouveau-Mexique.

Type d’études : Étude prospective « avant-après » mise en place d’une intervention.

Méthodes :  Service de 40 chaises plus 12 lits pour l’accueil des patients. Les deux périodes d’observation étaient de 9 mois. Dans la phase pré-intervention, le fonctionnement de l’HDJ était conventionnel avec consultation médicale à l’arrivée du patient puis prise en charge à l’HDJ avec confirmation du OK chimio par l’infirmière auprès de la pharmacie en charge de la préparation des médicaments injectables. L’intervention était multiple avec :

• Triage des patients prioritaires par l’infirmière pour le déclenchement des préparations,
• Acheminement des préparations par un préparateur/magasinier au lieu du pharmacien responsable de la préparation des médicaments,
• Les prémédications étaient mises à disposition des infirmières du service par un automate de dispensation,
• Mise en place d’une messagerie sécurisée pour la résolution rapide de tout problème dans le circuit du patient/médicament (clarification, signature manquante, …)

L’objectif principal de l’étude était la réduction du temps d’attente de 30%, considéré comme le temps entre l’arrivée du patient à l’HDJ et le début de l’administration des prémédications. L’objectif secondaire était l’amélioration de la satisfaction des patients de 20%, à travers l’utilisation du Press Ganey Score.

Résultats :

• Objectif principal : diminution du temps d’attente moyen des patients de 17,63 minutes (58,14 min avant / 40,51 min après intervention) soit -43,51%.
• Objectif secondaire : satisfaction des patients s’est améliorée de 8,91 points (passant de 76,23 à 85,14% après intervention soit +11,69%).

Points forts :

• La mise en place d’interventions multiples
• Le recueil de la satisfaction des patients indépendamment du bénéfice sur le temps d’attente

Points faibles :

• La mise en place d’interventions multiples est aussi une faiblesse car ne permet pas d’identifier le bénéfice de telle ou telle mesure. La transposition de cette étude ne peut se faire qu’en intégrant toutes les interventions,
• Biais de confusion : le délai entre le début de la prémédication et de la première chimiothérapie n’a pas été pris en compte, alors même que le système de mise à disposition automatisé des prémédications crée un double circuit virtuel,
• Bras contrôle historique,
• Peu de détails sur la première expérimentation arrêtée en cours d’étude.

Conclusion/implications en pratique : Cette étude rapporte des propositions intéressantes d’amélioration du temps d’attente des patients comme l’implémentation d’une messagerie sécurisée instantanée, comme cela se développe aussi en France. En revanche, on peut s’interroger sur la proposition de remplacer le pharmacien en charge de l’acheminement des chimiothérapies injectables par un préparateur en pharmacie/magasinier.

Imman ABDELOUAHAB & Salma BENSLIMANE

D’après Hashemi-Sadraei N, et al.: Improving Outpatient Infusion Clinic Wait Times at a Comprehensive Cancer Center. JCO Oncol Practice 2021. Publication avancée en ligne le 17 juin. DOI: 10.1200/OP.21.00118

Question évaluée : De nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) viennent compléter l’arsenal thérapeutique de la Leucémie Aigüe Myéloïde (LAM) au côté des régimes conventionnels de chimiothérapies anticancéreuses. Ces ITK sont associés à des interactions médicamenteuses (IAM) pouvant entrainer une toxicité importante ou une perte d’efficacité. L’objectif de cette revue conduite par une équipe espagnole est d’analyser la pertinence des interactions de 7 molécules utilisées dans le traitement des LAM : Venetoclax, Glasdegib, Midostaurine, Quizartinib, Gilterinib, Enasidenib et Ivosidenib.

Type d’étude : Revue systématique de la littérature.

Méthode : Recherche bibliographique dans des bases de données selon les recommandations (PRISMA) : Medline, Embase, Cochrane, Web of Science, DARE, ASCO, ASH, EHA.

Résultats :
• Venetoclax (inhibiteur de BCL-2) : métabolisé par le CYP3A4, sensible aux inducteurs et inhibiteurs puissants de cette enzyme. Cette molécule est inhibitrice des transporteurs P-gp et BCRP modifiant la cinétique de leurs substrats telle que la digoxine.
• Midostaurine (inhibiteur de multikinase, principalement FLT3 et KIT) : faible biodisponibilité (30%) car important effet de premier passage hépatique. La midostaurine est métabolisée par les CYP3A4 et est un inhibiteur faible de cette enzyme. Il s’agit d’un inhibiteur de transporteurs tels que la P-gp, BCRP et OATP suggérant un potentiel effet sur les substrat de ces transporteurs.
• Quizartinib (inhibiteur de FLT3) : métabolisme assuré par le CYP3A4 causant des interactions avec les inducteurs/inhibiteurs forts et modérés de cette enzyme. Cette molécule est également responsable d’un allongement de l’intervalle QT à l'électrocardiogramme d’autant plus si elle est associée à un autre médicament allongeant le QT et inhibiteur du CYP3A4.
• Gilteritinib (inhibiteur de FLT3) : métabolisé par le CYP3A4 sensible à la co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A4. Le gilteritinib est également un inhibiteur puissant de transporteurs comme la P-gp, MATE1 et OCT2 générant des interactions avec leurs substrats.
• Enasidenib (inhibiteur de IDH2) : son métabolisme implique de nombreuses isoformes du CYP450 (1A2, 2B6, 2C9…) et UGT (1A1, 1A3…). Aucune interaction significative n’a été relevée lors de l’administration d’inhibiteurs ou inducteurs forts du CYP450. L’enasidenib est inhibiteur de l’UGT1A1, de la P-gp et de BCRP générant des interactions avec les substrats de ces transporteurs.
• Ivosidenib (inhibiteur de IDH1) : une réduction de dose est nécessaire lorsqu’il est administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’ivosidenib est également inhibiteur de plusieurs CYP générant des interactions avec leurs substrats et des contre-indications avec ceux dont la marge thérapeutique est étroite.
• Glasdegib (inhibiteur de la voie Hedgehog) : métabolisé majoritairement par le CYP3A4. Cette molécule peut également provoquer un allongement de l’intervalle QT notamment en association à d’autres molécules allongeant le QT (d’autant plus si elle sont inhibitrices du CYP3A4).

Points forts :
- Vue d’ensemble des interactions documentées des ITK indiquées dans la LAM,
- Application aux IAM fréquemment retrouvées chez des patients atteints de LAM,
- Étude des interactions impliquant de nombreuses voies de métabolisme.

Points faibles :
- Manque d’informations selon l’âge ou les fonctions organiques (rénale et hépatique) des patients

Conclusion/Implications en pratique :
Cette revue de la littérature apporte des éléments d’aide à la décision dans l’analyse des interactions médicamenteuses des ITK indiqués dans la LAM.

Rédigé par Samy HOUARI

Megías-Vericat JE, Solana-Altabella A, Ballesta-López O, Martínez-Cuadrón D, Montesinos P. Drug-drug interactions of newly approved small molecule inhibitors for acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2020; 99(9): 1989-2007

Question évaluée : Le risque d’exposition du personnel hospitalier est évaluable par la mesure du niveau de contamination de l’environnement de travail. L’objectif de ce travail était donc de développer et de valider un outil analytique permettant la quantification à l’état de trace de plusieurs médicaments anticancéreux communément utilisés à l’unité de préparation des anticancéreux (UPAC) de l’hôpital Saint-Louis (APHP).

Type d’étude : Développement et validation d’une méthode analytique.

Méthodes :

• Équipement : chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) ;
• Utilisation d’écouvillons et application de la technique d’essuyage décrite par Chouquet et al. lors d’une étude transversale réalisée au sein du même laboratoire ;
• Évaluation de la linéarité, de l’exactitude, de la précision, la limite de quantification, la spécificité, du rendement d’extraction, de l’effet matrice et de la stabilité des échantillons conformément aux recommandations internationales (ICH et FDA) ;
• Application de la méthode à des prélèvements de surface dans l’unité de préparation des anticancéreux (5 surfaces de travail, 3 jours consécutifs).

Résultats : La méthode de quantification développée est linéaire, exacte, précise avec des limites de quantification allant de 0,5 à 5 ng/mL selon les analytes étudiés. La méthode de recueil des prélèvements est validée pour 14 analytes (5-fluorouracile, cytarabine, gemcitabine, dacarbazine, méthotrexate, pemetrexed, doxorubicine, épirubicine, ifosfamide, cyclophosphamide, irinotécan, étoposide, docétaxel et paclitaxel) avec un rendement d’extraction supérieur à 75%. Des prélèvements de surface ont pu être réalisé pour la première fois dans l’UPAC de l’hôpital Saint-Louis retrouvant des traces de cytotoxiques de l’ordre du picogramme.

Points forts :

• La méthode analytique permet la quantification de 14 traceurs cytotoxiques à l’état de trace ;
• Le manuscrit montre une organisation, une disposition linguistique et des références favorables ;
• Toutes les données ont été analysées et interprétées ;
• Application de la méthode de prélèvement et de quantification à des échantillons réels.

Points faibles : Le 5-FU est dosé selon un protocole distinct car détection en ionisation négative.

Conclusion/Implications en pratique : Cet outil peut être utilisé à des fins d’amélioration des pratiques au niveau de l’UPAC : réévaluation et optimisation des procédures de nettoyage, sécurisation du personnel, etc. Des études environnementales dans les services de soin où des médicaments anticancéreux sont manipulés peuvent également être envisagées, ainsi que des études inter-établissements.

Rédigé par Alexandre ACRAMEL, Thibaut CHOUQUET et Lauriane GOLDWIRT

D’après Acramel A, et al.: Developement and validation of a liquid chromatography tandem mass spectrometry quantification method for 14 cytotoxic drugs in environmental samples. Rapid Commun Mass Spectrom 2020; 34(4): e8594. DOI: 10.1002/rcp.8594

Question évaluée : Le traitement adjuvant des cancers du sein hormono-dépendants par tamoxifène peut être à l’origine d’un allongement de l’espace QT à l’électrocardiogramme (ECG), possiblement à l'origine de torsades de pointe et de mort subite. La prévalence du co-traitement de ces patientes par des inhibiteurs sélectifs ou non de la recapture de la sérotonine (IRS), avec ou sans lien avec le traitement anticancéreux, est source d’interaction médicamenteuse. D’une part les ISRS (es-citalopram, fluoxétine, fluvoxamine et paroxétine)) et IRSNa (venlafaxine) peuvent eux-mêmes allonger l’espace QT. D’autre part, ils peuvent inhiber (via le 2D6) le métabolisme du tamoxifène et donc induire une surexposition à ce dernier. Des auteurs néerlandais ont étudié cette question à la recherche du niveau de pertinence de cette interaction médicamenteuse potentielle.

Type d’étude : Multicentrique, rétrospective et prospective mixte.

Méthode : Recueil des ECG de patients traités par tamoxifène +/- IRS concernés (exclusion des patients avec autres traitements qui allongent le QT). L’objectif principal était une différence entre l’espace QT corrigé (QTc) avec ou sans IRS, en prenant la définition d’un allongement QTc significatif lorsque > 470 ms (femme) ou 450 ms (homme). Les autres facteurs de risque connus (sexe féminin, âge avancé, hypokaliémie, bradycardie, …) étaient également recueillis.

Résultats : N=100 dossiers patientes étaient évaluables (n=50 avec IRS dont venlafaxine (30%) et paroxétine (20%)). L’intervalle QTc était de 419,9±241 ms dans le groupe IRS et 407,5±22,1 ms dans le groupe contrôle (p=0,023). Une seule patiente présentait un ECG avec allongement du QTc (groupe contrôle). L’analyse en sous-groupe a montré que la paroxétine, le citalopram et l’escitalopram étaient les 3 IRS à l’origine des plus grandes différences de QTc avec le groupe contrôle. Les autres facteurs de risque retrouvés étaient l’hypokaliémie, une altération de la fonction rénale et la prise d’autres médicaments (non-connus pour allonger le QT car critère d’exclusion).

Points forts :

• Étude basée sur l’analyse des ECG et pas uniquement le risque théorique des médicaments.

Points faibles :

• Pas d’ECG à la baseline, avant l’introduction du tamoxifène et des IRS,
• Pas d’analyse selon les doses d’IRS et donc pas de notion d’effet-dose sur le QTc,
• L’étude ne permet pas de distinguer la contribution intrinsèque des IRS à l’allongement du QT de l’effet lié à l’inhibition du métabolisme du tamoxifène.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude démontre que les patientes traitées par tamoxifène et IRS ont un QTc relativement mais significativement plus long. Elle permet également de rappeler que le risque d’allongement du QT reste faible en pratique. Elle fournit enfin des éléments de preuve pour recommander en priorité la venlafaxine et la fluvoxamine comme IRS de choix, alors qu’il convient d’éviter paroxétine, citalopram et escitalopram. Dans le cas où la patiente serait déjà traitée par une de ces trois dernières molécules, la prise en compte des autres facteurs de risque retrouvés dans cette étude peut permettre une meilleure évaluation individuelle de la balance bénéfice-risque.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Hussaarts et al. The Risk of QTc-Interval Prolongation in Breast Cancer Patients Treated with Tamoxifen in Combination with Serotonin Reuptake Inhibitors. Pharm Res. 2020; 37(7). Publication avancée en ligne le 16 décembre 2019. DOI: 10.1007/s11095-019-2746-9

Question évaluée : Évaluation de la performance de DRUGCAM^®, un outil de contrôle vidéonumérique de la préparation des chimiothérapies, en activité réelle de production en le comparant au double contrôle visuel. Pour se baser sur une réalité de production, une méthode de travail par la simulation a été choisie. Les facteurs influençant la performance de ces deux méthodes de contrôle ont aussi été analysés afin de comprendre l’origine des erreurs enregistrées.

Type d’étude : étude monocentrique, prospective, simple aveugle.

Méthode : N=75 seringues ont été préparées et triées selon une suite aléatoire. Pendant 30 jours, sur un créneau d’une heure, n=20 contrôles de volumes de seringues différents ont été effectués par contrôle visuel humain puis par vidéo en condition réelle de production. Dans un premier temps le manipulateur testeur se plaçait à l’un des postes DRUGCAM^® et choisissait une des seringues sélectionnées pour la série de test. Dans un second temps le testeur appelait un double contrôle visuel humain. Le testeur présentait ensuite la seringue à DRUGCAM^® en l’absence du second préparateur ayant fait le contrôle visuel. A chaque présentation de seringue étaient relevés : la seringue présentée, l’heure, les volumes contrôlés et les perturbations de l’environnement direct (interruptions de tâche). Les données collectées étaient analysées à l’aide de tests statistiques appropriés.

Résultats : Le taux d’erreur était respectivement de 4% pour le contrôle visuel et de 0,17% pour DRUGCAM^®. Pour le contrôle visuel les erreurs étaient en lien avec un volume énoncé supérieur (n=7) ou inférieur (n=17). Pour DRUGCAM^® la seule erreur enregistrée était un volume inférieur de 1mL. Pour ce qui concerne les facteurs perturbants, le type de seringue semble être impliqué puisque n=13 erreurs ont été enregistrées sur la seringue de 1 mL (possible manque de précision de l’œil humain) et n=8 sur la seringue de 10 mL (graduations en 0,2 possiblement trompeuses pour l’œil humain) alors que DRUGCAM^® est peu perturbé par les facteurs environnementaux. Les résultats montraient par ailleurs un taux d’erreurs plus important chez les préparateurs « permanents » du secteur (5,3%) par rapport à ceux dont la présence est ponctuelle (1,8%). En présence du pharmacien, les préparateurs commettaient également plus d’erreurs (13%) qu’en son absence (4%).

Points forts :

- montre l’efficacité de l’outil DRUGCAM^® en activité réelle de production grâce à l’utilisation de la simulation,

- permet l’identification de l’origine des erreurs grâce à leurs analyses, puis la mise en place d’action corrective,

- appuie les conclusions du rapport HAS 2016 sur le lien entre interruption de tâche et survenue des erreurs.

Points faibles :

- les limites de la méthode de la simulation : la réalité ne peut pas être représentée de façon exacte (contraintes éthiques exigées par l’application de cette méthode),

- extrapolation des erreurs du contrôle visuel au manipulateur.

Conclusion/Implications en pratique : L’étude montre la supériorité de la performance de DRUGCAM^® sur la lecture des volumes vs. double contrôle visuel humain. De plus, l’analyse des facteurs qui perturbent les performances des méthodes de contrôle montrent que, contrairement à DRUGCAM^®, le contrôle visuel humain est possiblement influencé par des facteurs extérieurs. DRUGCAM^® est une solution à envisager dans le cadre d’actions préventives et du contrôle des facteurs perturbants de l’environnement grâce à l’analyse de l’origine des erreurs par la vidéo.

Rédigé par Marie LAPLACE

D’après Laplace et al.: Simulation to assess intelligent video camera system's actual production performance during chemotherapy preparation. Eur J Oncol Pharm 2019. Publication avancée en ligne le 28 juin. DOI: 10.1097/OP9.0000000000000017

Question évaluée : La plupart des essais cliniques conduisant à une approbation de nouveaux traitements anticancéreux sont conçus par des promoteurs industriels. L’hypothèse est émise que ces essais peuvent présenter un traitement comparateur suboptimal afin d’augmenter la probabilité d’obtenir un avis favorable pour la nouvelle molécule. Une équipe américaine a évalué la proportion d’essais cliniques présentant un bras contrôle suboptimal parmi les anticancéreux ayant été récemment mis sur le marché.

Type d’étude : Revue de la littérature.

Méthode : L’ensemble des dossiers de mise sur le marché d’anticancéreux (oncologie et hématologie) parus entre le 1^er janvier 2013 et le 31 juillet 2018 et disponibles sur le site de la Food & Drug Administration (FDA) est examiné selon plusieurs critères. Les essais non randomisés sont exclus de l’étude. Les bras contrôles sont jugés suboptimaux si le choix du traitement comparateur est limité et exclut un agent recommandé, s’il n’est pas spécifié ou si des données d’essais cliniques antérieurs ont démontré que l’agent contrôle utilisé est inférieur aux alternatives disponibles. Le choix de la thérapie de référence est déterminé en évaluant la littérature et les recommandations publiées un an avant l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) de chaque anticancéreux.

Résultats : Du 1^er janvier 2013 au 31 juillet 2018, 143 AMM d’anti-cancéreux sont accordées par la FDA ; 95 le sont sur la base de données d’essais cliniques randomisés. Dix-sept pour cent (16) utilisent un bras de contrôle suboptimal ; parmi eux 15 sont des essais internationaux, 1 a été conduit aux États-Unis uniquement. Le processus de mise sur le marché est classique pour 15 essais alors qu’il est accéléré pour 1 essai. Le critère de jugement principal de ces essais est la survie sans progression (11 essais), le taux de réponse complète (1), un autre critère de substitution (3) ou la survie globale (1). Sur les 16 essais présentant un bras de contrôle suboptimal, 11 ont utilisé un agent contrôle connu pour être inférieur aux autres alternatives disponibles, 4 ont été limités dans le choix de l’agent contrôle excluant la thérapie recommandée, et 1 a choisi d’utiliser un traitement précédemment utilisé dans un bras contrôle mais ne présentant pas de bénéfice en cas de réexposition.

Points forts :

• Analyses réalisées de façon indépendante par 3 auteurs,
• Encourage à avoir un regard critique sur les essais cliniques aboutissant à une AMM.

Points faibles :

• Ne décrit pas les recommandations utilisées,
• Ne fait pas état de la difficulté à retenir un unique standard de thérapie à l’international.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude a permis d’évaluer la qualité des bras contrôle des essais cliniques randomisés ayant permis la mise sur le marché des anticancéreux de janvier 2013 à juillet 2018. Il apparaît que 17% des autorisations de ces anticancéreux par la FDA ont été fondés sur des essais cliniques utilisant des bras contrôle suboptimaux. Ceci suggère une remise en cause de la supériorité de ces molécules et les auteurs rappellent l’importance du regard critique sur les essais réalisés par les promoteurs industriels.

Rédigé par Sara BELHADJ

D’après Hilal et al.: Analysis of Control Arm Quality in Randomized Clinical Trials Leading to Anticancer Drug Approval by the US Food and Drug Administration. JAMA Oncol. 2019; 5(6): 887-892. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.0167

Les unités de production doivent parfois faire face à une augmentation de l’activité, entrainant une augmentation de la charge de travail et du stress associé.

Question évaluée : Evaluation de l’impact de la charge de travail, estimée en nombre de préparation/unité de temps sur la sécurité et la précision de la préparation manuelle de chimiothérapie.

Type d’étude : Etude ouverte et multicentrique, coordonnée par les Hôpitaux Universitaire de Genève.

Méthode : Evaluation sur 21 membres du personnel (préparateurs et pharmaciens) qualifiés en production de chimiothérapie ayant au moins 5 ans d’expérience en production stérile.

Le personnel était soumis à trois niveaux de charge de travail, toujours limité sur une heure :

• séquence A, charge minimale, préparation de 8 seringues;
• séquence B, charge modérée, 16 seringues;
• séquence C, charge importante, 24 seringues.

Chaque manipulateur réalisait de manière aléatoire les 3 séquences sous isolateur. Le produit utilisé était un marqueur non-cytotoxique : phenylephrine et lidocaïne. Pour permettre d’évaluer le reflet de la fatigue, les manipulations étaient réalisées après une journée de travail, et analysées par électrophorèse capillaire

Évaluation qualitative et quantitative :

• Temps nécessaire pour la préparation de chaque seringue : étape de reconstitution (pour mimer la reconstitution de lyophilisat) et étape de dilution,
• Sécurité (évaluation des erreurs évitables par le manipulateur) : mauvaise étiquette, mauvais PA ou diluant, erreur de concentration (erreur fixée à ± 30%),
• Précision : mesure de la concentration de phenylephrine et de lidocaine attendue. Précise si ± 0-5% de déviation retrouvée par rapport à la cible ; faiblement précise si ± 6-10% ; imprécise si ± 11-30 % ; et fausse si supérieure à ±30%,
• Évaluation de la contamination croisée (présence d’un PA à la concentration supérieure à la limite de quantification (LOQ).

Résultats : 21 manipulateurs, 63 sessions, 1007 seringues préparées.

• Temps nécessaire par préparation: A : 4min39s, B : 3min13s, C 2min38s,
• Sécurité: 39 erreurs au total : 3 dans la séquence A (erreurs de concentration) ; 9 dans la B (1 erreur d’étiquetage, 2 erreurs de diluant et 6 erreurs de concentration) et 27 dans la partie C (6 erreurs d’étiquetage, 1 erreur de PA et 20 erreurs de concentration),
• Précision : les défauts constatés n’étaient pas corrélé à la charge de travail,
• Contamination croisée: on retrouvait respectivement 4,19%, 4,76% et 7,56% de préparations avec contamination croisée pour les séquences A, B et C (non-significatif).

Points forts :

• Évaluation expérimentale. Montre l’impact du surmenage sur la qualité la sécurité de la production de cytotoxiques et autres produits en zone stériles (nutrition, analgésiques, …) mais aussi sur la qualité de vie au travail,
• L’étude confirme que l’augmentation d’activité s’accompagne d’une augmentation du risque d’erreur à différents niveaux.

 Points faibles :

• Évaluation seulement sur le conditionnement en seringue,
• Biais de l’évaluation expérimentale puisque risque de renforcement probable de la vigilance. A reproduire a priori des unités de production.

Conclusion/Implications en pratique :

Le surmenage influence la qualité et la sécurité de la prise en charge des patients. Il est donc primordial de gérer les flux de demande d’activité et de favoriser les contrôles surtout en période d’activité accrue. Les auteurs proposent par ailleurs la mise en place de la robotisation en unité de préparation afin de diminuer la charge de travail, de même que la réflexion sur le « dose banding » pour permettre de produire en campagne ou par lots et donc d’adapter la production à l’activité.

Rédigé par Clément CARBASSE

D’après Carrez L, et al.: Work overload is related to increased risk of error during chemotherapy preparation. J Oncol Pharm Pract 2019. Publication avancée en ligne le 13 mai 2019. DOI: 10.1177/1078155219845432

Question évaluée : La consommation de médecines alternatives et complémentaires (CAM) chez les patients atteints de cancer mammaire est importante (estimée de 20 à 30%). Parmi celles-ci le curcuma jouit d’une grande popularité notamment du fait d’hypothétiques propriétés anticancéreuses. En revanche il peut interagir avec les enzymes du métabolisme et modifier l’exposition des médicaments, comme le tamoxifène par exemple, qui est activé en endoxifène après biotransformation par les cytochromes CYP3A4 et 2D6. L’objectif principal était d’étudier l’impact du curcuma sur la pharmacocinétique du tamoxifène en évaluant les AUC_0-24h du tamoxifène et de l’endoxifène selon l’exposition.

Type d’étude : Étude prospective et randomisée de pharmacocinétique du tamoxifène chez des patientes atteintes de cancers du sein.

Méthode : Les patients inclus ne consommaient pas d’autres molécules susceptibles d’interférer avec les CYP 3A4 ou 2D6. Ils étaient randomisés en 2 groupes selon le type d’exposition au curcuma et à la pipérine (un extrait de poivre noir qui augmente la biodisponibilité du curcuma) :

• Groupe 1 : Cycle 1 (28 jour) monothérapie par tamoxifène. Puis cycle 2 (28 j) : tamoxifène + curcuma (1200 mg 3x/j à 10h, 16h et 20h). Puis cycle 3 (28 j) : tamoxifène + curcuma (même schéma) + pipérine (10 mg 3x/j à 10h, 16h et 20h),
• Groupe 2 : exposition en ordre inversé (cycle 3, puis cycle 2, puis cycle 1).

L’analyse pharmacogénétique des CYP2D6 et CYP3A4 était réalisée pour chaque patient.

Résultats : Le traitement concomitant tamoxifène + curcuma (sans pipérine) conduisait à une diminution significative de l’AUC_0-24h du tamoxifène (-8 %, p=0,02) et à une diminution non-significative de l’AUC_0-24h de l’endoxifène (-7,7 %, p=0.07). Le traitement concomitant tamoxifène + curcuma + pipérine conduisait à une diminution significative des  AUC_0-24h du tamoxifène (-12,8 % ; p<0,01) et de l’endoxifène (-12,4 %, p=0,02).

La diminution de l’AUC_0-24h du tamoxifène et de l’endoxifène était plus importante chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6 que chez les métaboliseurs intermédiaires : -22% (p<0,01) et -18, 4% (p=0,09) versus -5,3 % (p=0,16) et -10,3 % (p=0,14) respectivement.

Aucun effet indésirable grave n’est survenu lors des traitements concomitants avec le curcuma et la pipérine.

Points forts :

• Étude inédite, mesurant l’effet en vie réelle du curcuma et de la pipérine sur les paramètres pharmacocinétiques du tamoxifène et de l’endoxifène, montrant l’impact potentiellement négatif des thérapies complémentaires sur un traitement adjuvant du cancer du sein,
• Analyse en sous-groupe selon le polymorphisme du CYP2D6.

Points faibles :

• Formulations de curcuma et de pipérine choisies arbitrairement (celles utilisées en pratique courante sont multiples),
• Grande variabilité interindividuelle au niveau du métabolisme du tamoxifène et non prise en compte de l’effet du curcuma et de la pipérine sur les enzymes de phase II et les transporteurs,
• Très complexe en pratique (contexte adjuvant) mais il serait intéressant de pouvoir évaluer l’impact de cette interaction sur la survie sans rechute.

Conclusion et Implications en pratique :

Une diminution modeste mais significative des concentrations plasmatiques en tamoxifène et en endoxifène a été mise en évidence lors de l’administration concomitante de curcuma (+/- pipérine). Cette différence est plus marquée chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. En pratique, chez les patients traités par tamoxifène, il est important d’effectuer un bilan médicamenteux et de détecter les médicaments et CAM comme le curcuma qui sont susceptibles de diminuer l’exposition à l’anticancéreux. Une proposition d’arrêt de ces CAM, partagée avec le patient, semble raisonnable.

Rédigé par Benjamin BERTRAND et Thibault CATALOT

D’après Hussaarts et al.: Impact of Curcumin (with ou without Piperine) on the Pharmacokinetics of Tamoxifen. Cancers 2019. Publié en ligne le 22 Mars. DOI: 10.3390/cancers11030403

Question évaluée : La survenue des encéphalopathies à l’ifosfamide est un évènement rare mais grave causés par la présence de produits de dégradation neurotoxiques (chloroacetaldehyde et chloroéthylamine), mais les facteurs favorisant sont imparfaitement connus. L’étude présente souhaitait comparer l’incidence des encéphalopathies induites par l’ifosfamide selon qu’il appartient au médicament princeps ou à un générique. L’étude souhaitait par ailleurs décrire d’autres facteurs de risque.

Type d’étude : Étude rétrospective

Méthode : Collection des données à partir de deux centres : l’institut de cancérologie de Lorraine et le CHRU de Nancy. Critères d’inclusion : patients adultes recevant d’ifosfamide (Holoxan® ou générique EG^®) entre janvier 2013 et mars 2017.

Résultats : Sur 191 patients inclus, n=103 ont reçu Holoxan® et n=88 Ifosfamide EG®. Les caractéristiques-patients (âge, sexe, diagnostic, dose reçue, dose cumulée, état général, hypercréatininémie) rendaient  les populations comparables. Onze patients ont présenté une encéphalopathie incriminant l’ifosfamide, dont 9 patients traités par la forme EG^® (différence significative). Parmi les autres facteurs de risque, la durée d’administration longue (12h vs. 3h) et l’état général (score OMS ≥ 2) étaient retrouvés. Les patients atteints de sarcome semblaient également plus à risque que les autres.

Points forts :

• identification de facteurs de risque,

Points faibles :

• effectif faible limite l’interprétation des résultats,
• l’exclusion de la population pédiatrique dans cette étude, habituellement plus exposée à cet effet indésirable et présentant des facteurs de risque par exemple antécédent de traitement par cisplatine) non-retrouvées dans l’étude présente,
• le manque de données biologiques (albuminémie, bilan hépatique) et des co-médications potentiellement sources d’interactions médicamenteuses.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude confirme les résultats de l’enquête nationale de pharmacovigilance [1] et ceux de deux études équivalentes réalisées dans d’autres CHU [2,3] : la spécialité Ifosfamide EG® est associée à un risque plus important d’encéphalopathies que la spécialité Holoxan^® (multiplication du risque par 5). Dans cette étude, deux facteurs de risques ont été identifiés : score OMS ≥ 2 et durée de perfusion ≥ à 12h. Ce dernier constat laisse à penser que l’ifosfamide en solution et stocké à température ambiante (plus de 3h) entrainerait la formation accélérée des produits de dégradation neurotoxique.

La collecte de données multicentriques, y compris dans d’autres pays, permettrait de poursuivre la compréhension de cette problématique. En pratique, par mesure de précautions, de nombreux centres hospitaliers ont déréférencé la spécialité Ifosfamide EG®.

François LESAUVAGE

D’après Chambord J. et coll: Ifosfamide-induced encephalopathy : Brand-name (HOLOXAN^®) vs generic formulation (IFOSFAMIDE EG^®). J Clin Pharm Ther 2019. Publication avancée en ligne le 4 mars. DOI: 10.1111/jcpt.12823

[1] Réunion du Comité technique de Pharmacovigilance – CT012015083 - Séance du mardi 22 septembre 2015 de 09h30 à 17h00 en salles 1 & 2 (compte-rendu disponible en ligne)

[2] Incidence et facteurs de risque de l'encéphalopathie à l'ifosfamide chez les patients suivis pour un sarcome (23/10/2015) CHU de Lille Stern N.

[3] La spécialité Ifosfamide EG® engendre-t-elle plus d’encéphalopathie que la spécialité Holoxan® ? Étude au CHU de Grenoble 11/01/2017

Question évaluée :

Les patients traités pour un cancer avancé sont plus fréquemment sujets à une polymédication liée à leur maladie mais également à leur âge et à leurs comorbidités. Il est connu que le risque d’interaction augmente avec le nombre de médicaments consommés. L’étude présentée pose ici la question de l'impact clinique de ces interactions chez les patients traités pour un cancer, notamment l’impact sur le taux de survie.

Type d’étude : Étude observationnelle, rétrospective, non randomisée.

Méthode :

Tous les traitements anticancéreux, non anticancéreux ainsi que la phytothérapie ont été recueillis pour chaque patient d’un centre hospitalier puis une recherche des interactions médicamenteuses a été effectuée. Les interactions ont ensuite été classifiées en 3 groupes : pas d'interaction, risque faible d'interaction et haut risque d'interaction (risque majeur ou contre-indication)

Résultats :

Au total, 105 patients souffrant d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé, 100 patients d'un cancer du sein avancé et 100 patients en soins palliatifs suite à un cancer ont été inclus. Un risque majeur d'interaction a été retrouvé chez un quart des patients : celui augmentait de 17,1% chez les patients recevant par 3 médicaments maximum, à 83,3% chez les patients traités par plus de 11 médicaments. La relation entre un risque majeur d'interaction et une diminution du taux de survie a été retrouvée faiblement mais statistiquement significative (p=0.049) et uniquement chez les patients atteints d'un cancer du sein.

Un lien entre le nombre de médicaments pris par le patient et le taux de survie a en revanche été identifié comme hautement significatif (p=0.008) sur l’ensemble de la population, mais pas dans chaque cohorte étudiée séparément.

Points forts :

• Recherche de corrélation entre la prévalence de la polymédication, des interactions médicamenteuses et la survie,
• Évaluation de la question sur une pathologie à fort risque de polymédication mais pas encore étudiée,
• Suivi des patients sur du long terme (5 ans en moyenne).

Points faibles :

• Design rétrospective,
• Manque d’hétérogénéité des patients (avancée de la maladie) à l'intérieur de chaque cohorte,
• Les auteurs n'ont pas vérifié que les interactions détectées grâce aux bases de données ont réellement mené à un effet indésirable chez les différents patients concernés.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude confirme que les interactions médicamenteuses sont fréquentes chez les patients traités pour un cancer, mais les liens entre le nombre de médicaments, les interactions majeurs et les taux de survie sont statistiquement faibles.

Pour autant, une communication efficace entre les différents professionnels de santé et le patient ainsi que la mise en place d'un suivi spécifique à cette question semblent indispensable à la détection exhaustive et à la prévention des risque d'interaction dans cette population.

Rédigé par Justine CLARENNE

D'après Hoemme A and al: Prognostic impact of polypharmacy and drug interactions in patients with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2019 ; 83(4) : 763-774. DOI: 10.1007/s00280-019-03783-9

Question évaluée : Le cetuximab (anti-Epidermal Growth Factor receptor) peut entraîner des hypomagnésémies et des éruptions acnéiformes +/- sévères. L’effet hypomagnésémiant des anti-EGFr peut théoriquement être accentué par la consommation d’inhibiteurs de la pompe à proton (IPP), eux-mêmes hypomagnésémiants. Le rôle de ces derniers sur la toxicité cutanée des anti-EGFr est en revanche inconnu.

Type d’étude : Rétrospective et monocentrique.

Méthode : Inclusion en 2015 et 2016 des patients traités par cetuximab pour des cancers colorectaux métastatiques (mCRC) ou de la sphère ORL. Les données ont été recueillies à partir des dossiers patients. Une analyse univariée a été réalisée, suivi d’une analyse multivariée sur les variable significatives en univariée (p<0,05).

Résultats : Un total de 118 patients ont été inclus dans l’étude (66 ORL et 57 mCRC) et 58 patients recevaient un traitement par IPP. Prises ensemble, la présence des deux toxicités était significativement plus importante chez les patients traités par IPP quel que soit le grade. Individuellement, il y avait une tendance à l’hypomagnésémie, non-significative (25,9% vs 10,4% ; p=0,08). De même, seule la survenue d’une toxicité cutanée de grade 3 ou plus était significativement plus élevée (32,8% vs. 3,3% ; p=0,001) chez les patients traités par IPP. En analyse multivariée seule la consommation d’IPP apparaissait également significative.

Points forts :

• exploration des troubles de la magnésémie dans une étude clinique en oncologie

Points faibles :

• étude rétrospective et monocentrique, certaines données sont manquantes, la présence d’une prémédication par doxycycline n’est pas précisée,
• Le mécanisme théorique d’interaction sur la toxicité cutanée est discordant avec les mécanismes mis en jeu pour les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFr,
• Pas d’informations sur la posologie et la nature des IPP (profils d’interaction différents).

Conclusion/Implications en pratique :

Il semble y avoir un lien statistique entre la consommation d’IPP et la survenue de certaines toxicités du cetuximab. Cette étude a au moins le mérite de soutenir un suivi de la magnésémie plus fréquent que cela n’est fait en pratique en oncologie (et pas que !) Le lien avec la toxicité cutanée est moins clair et devra être évalué de manière plus robuste qu’à travers une étude rétrospective, qui limite notamment la précision du grade de toxicité cutanée.

Rédigé par Thibault VALLECILLO

Abu-Amna M and Bar-Sela G. Increase in cetuximab-induced skin rash and hypomagnesemia in patients receiving concomitant treatment with proton pump inhibitors (PPIs): a possible drug interaction? Cancer Chemother Pharmacol 2018. Publication avancée en ligne le 13 décembre. DOI: 10.1007/s00280-018-3758-6

Question évaluée : De nombreuses études rapportent une contamination chimique à plusieurs niveaux dans les unités de production des chimiothérapies anticancéreuses. Pour autant, le risque pour les travailleurs reste difficile à appréhender. Une équipe parisienne s’est proposé d’évaluer la toxicité des contaminations chimiques aux quantités retrouvées dans leur unité de préparation des cytotoxiques.

Type d’étude : étude analytique transversale

Méthode :

• Utilisation d’isotopes stables marqués comme étalon interne. Deux prélèvements étaient effectués dans cinq zones différentes d’une unité de production puis analysés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse,
• Évaluation des échantillons retrouvés au test de AMES (utilisation de deux souches différentes : TA 98 et TA 100).

Résultats :

Dans la première partie de l’étude, seules les anthracyclines ont été identifiées comme mutagènes, et seulement lorsqu’elles étaient utilisées sur la souche TA 98 (ainsi qu’en association à du S9 pour des concentrations plus faibles).

Dans la seconde partie de l’étude, aucune des concentrations retrouvées, notamment d’anthracyclines, n’était suffisante pour générer un potentiel mutagène.

Points forts :

• association de l’étude de la contamination environnementale et de la mutagénicité dans la « vrai vie », au sein d’une unité de préparation des cytotoxiques.

Points faibles :

• même si les différentes zones d’une unité de préparation des cytotoxiques sont connues, la publication de fournit pas de plan précis des locaux, ce qui aurait été un plus,
• malgré des résultats allant dans le sens d’une absence de risque, la discussion de l’article semble s’en dissocier un peu pour reprendre les recommandations classiques.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude intéressante est innovante puisqu’elle cherche à corréler les traces de contamination chimique, et leur pouvoir toxique pour l’environnement professionnel. Les anthracyclines doivent être intégrées aux suivis de la contamination environnementale si elles ne le sont pas déjà. En revanche il est possible que, malgré un design transversal, la contamination chimique de l’environnement ne soit finalement pas en mesure de produire des effets mutagènes significatifs. La conduite d’une étude similaire dans un service clinique serait d’un réel intérêt.

Rédigé par Manon PANTANELLA et Florian SLIMANO

Chouquet T, et al.: Mutagenicity assessment of environmental contaminations in a hospital centralized reconstitution unit. Ecotoxicol Environ Saf 2018; 165:174-81

Question évaluée : La prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) est un enjeu majeur de la prise en charge des patients en oncologie. Récemment un antipsychotique, l’olanzapine, a intégré les recommandations américaines en prévention systématique des protocoles hautement émétisants. Une équipe européenne a évalué l’intérêt de l’amisulpride, un autre neuroleptique atypique, dans la prévention des NVIC.

Type d’étude : Étude contrôlée randomisée en double aveugle versus placebo

Méthode : Des patients recevant un protocole hautement émétisant étaient répartis en 5 groupes : quatre groupes recevaient au jour 1 ondansetron (8-16mg) et 20 mg d’amisulpride IV puis dans les 3 jours suivants de l'amisulpride par voie orale 10, 20, 40 mg, ou placebo. Le dernier groupe recevait un triplet conventionnel associant fosaprepitant, ondansetron et dexamethasone par voie IV. L’objectif principal était la réponse complète (CR) en phase retardée, c’est à dire l’absence de vomissement et de recours à un traitement de secours entre les 24-20 heures après le traitement hautement émétisant.

Résultats : Entre 61 et 68 patients étaient inclus dans chacun des 5 groupes de traitement. Le taux de CR dans le groupe amisulpride 10 mg était supérieur au groupe placebo sur la phase retardée et globale, ce qui n’était pas le cas pour les deux autres doses. Même constat statistique pour l’absence de nausées. En revanche, l’ensemble des résultats des groupes traités par amisulpride apparaissaient inférieurs à ceux du groupe triplet.

Points forts : étude prospective ayant inclus un grand nombre de patients et permettant d’évaluer de manière robuste les observations. Le design est complexe mais permet d’évaluer différentes doses d’amisulpride. Le profil de sécurité semble bon à ces doses.

Points faibles :

• le choix des groupes test est discutable en l’absence de corticoïdes (au moins au jour 1) et ils empêchent une comparaison raisonnable avec le groupe triplet,
• les résultats du groupe triplet sont très probablement supérieurs à ceux des groupes test, sans qu’une évaluation statistique n’ait été faite,
• les auteurs affirment que l’effet de l’amisulpride est prédominant sur les nausées, ce qui ne peut pas être affirmé au regard du design de l’étude.

Conclusion/Implications en pratique : cette étude a multiplié les groupes avec une approche qui permet, au mieux, de valider l’amisulpride 10 mg versus placebo et de discuter de l’intérêt d’une faible dose, notamment en matière de sécurité d’utilisation. En revanche, alors que l’on pouvait attendre un positionnement similaire à l’olanzapine, c’est-à-dire en ajout à un triplet standard, l’étude actuelle ne permet pas d’envisager cela.

 Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Herrstedt J et al.: Amisulpride prevents nausea and vomiting associated with highly metogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 28 novembre. DOI: 10.1007/s00520-018-4564-8

Question évaluée :

Comparaison de la survie globale entre les patients recevant des thérapeutiques anticancéreuses conventionnelles, avec ou sans médecine complémentaire (Complementary and Alternatives Medicines, CAM), et comparaison de l’adhésion thérapeutique et des caractéristiques patients entre ces deux groupes.

Type d’étude :

Étude de cohorte observationnelle et rétrospective.

Méthode :

Inclusion des patients ayant reçu un diagnostic de cancer curable entre le 1^er janvier 2004 et le 31 décembre 2013 aux États-Unis et ayant reçu au moins un traitement conventionnel anticancéreux (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou hormonothérapie). Les patients inclus dans cette étude souffraient d’un des 4 cancers les plus fréquents aux États-Unis : sein, prostate, poumon ou colorectal. Le refus de traitement était défini comme 1) le refus du patient à recevoir un traitement conventionnel (mais pas le fait d’annuler un traitement pour raisons médicales) et 2) le délai de traitement correspondant au nombre de jour entre le diagnostic de la maladie et le début du traitement.

Résultats :

Il y avait 1032 sujets dans le groupe contrôle et 258 dans le groupe CAM. Les patients du groupe CAM avaient un taux de refus de chirurgie (7% vs 0,1%), de chimiothérapie (34,1% vs 3,2%), de radiothérapie (53% vs 2,3%) et d’hormonothérapie (33,7% vs 2,8%) statistiquement plus important que le groupe contrôle. La survie globale à 5 ans dans le groupe CAM était significativement plus faible que dans le groupe contrôle (82,2% vs 86,6%), du fait notamment que les patients CAM avaient un taux de refus de traitement plus important. L’ajustement sur ce critère et sur le délai entre le diagnostic et le début de traitement supprimait la différence significative de survie.

Points forts :

• Peu d’études évaluant la survie globale moyenne vis-à-vis de la consommation de CAM,
• Évaluation quantitative du refus de thérapeutiques anticancéreuses conventionnelles,
• Grand nombre de patients inclus dans chacun des 2 bras,

Points faibles :

• Le nombre de sujets consommant des CAM est très probablement sous-estimé (sous-déclaration par les patients ou par les médecins),
• Non-prise en compte de certains facteurs pouvant influencer le taux de mortalité et ainsi biaiser les résultats : corpulence, tabagisme, revenus et niveau d’éducation, diminutions posologiques, autres comorbidités,
• Pas de stratification en fonction du type de CAM, ni vis-à-vis du risque d’interaction entre les CAM et les traitements médicamenteux conventionnels,
• L’objectif de traitement lié à la prise de CAM n’est pas renseigné et pourrait être un biais à l’analyse de la survie (amélioration de la tolérance de la thérapeutique conventionnelle, ou objectif curatif propre).

Conclusion/Implications en pratique :

Les patients utilisant une thérapeutique complémentaire ont un taux de mortalité plus élevé que ceux qui n’en utilisent pas car ils ont un plus fort taux de refus de thérapeutique conventionnelle. La place de l’approche pédagogique est essentielle, afin d’identifier ce type de consommation et les profils de patients à risque de refuser les traitements complémentaires.

Rédigé par Antoine CORNATON et Frédéric GERVAIS

D’après Johnson et coll: Complementary Medicine, Refusal of Conventional Cancer Therapy, and Survival Among Patients With Curable Cancers. JAMA Oncol, 2018; 4(10): 1375-81

Question évaluée : L’hydratation avant et après une perfusion de cisplatine est recommandée dans le but de limiter le risque de néphrotoxicité. L’étude actuelle, dans le contexte de développement des hôpitaux de jour de cancérologie, est une comparaison entre deux méthodes d’hydratation, par voie intraveineuse ou par voie orale.

Objectif principal : Évaluation de l’apparition d’une néphrotoxicité chez les patients traités par cisplatine.

Type d’étude : Rétrospective et monocentrique, menée de 2010 à 2016.

Méthode :

De 2010 à 2012, les patients traités par cisplatine recevaient 2 litres de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 sur 6 heures avant la perfusion puis 1 litre de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 pendant 2h [groupe IV/IV]. Après la publication d’un nouveau protocole d’hydratation en 2013 mettant en avant la faisabilité d’une hydratation orale post-cisplatine¹, les patients du centre ont reçu de 2014 à 2016 2 litres de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 pendant 6 heures avant la perfusion puis ils se voyaient recommandé de boire au minimum 1 litre par jour d’eau minérale [groupe IV/PO].

Résultats :

L’étude a recueilli et analysé les données de n=241 patients dans le groupe IV/IV et n=276 patients dans le groupe IV/PO. La population était homogène entre les deux groupes. L’étude retrouvait une néphrotoxicité de grade ≥ 1 pour 39,4% et 25,7%, respectivement pour les groupes IV/IV et IV/PO (p= 0,001). Un âge supérieur à 70 ans semblait associé à une augmentation du risque de néphrotoxicité (p= 0.004). Le cas des patients ayant switché vers le carboplatine a permis de mettre en évidence deux facteurs prédictifs de changement thérapeutique, le DFG < 90mL/min et un âge > 70ans.

Points forts :

Deux points clefs: la réalisation d’une hydratation orale post-cisplatine en ambulatoire est aussi sécuritaire que l’utilisation d’une perfusion IV, et le risque de néphrotoxicité est accru chez les patients âgés de plus de 70 ans.

Points faibles :

• Pas d’évaluation de la fonction rénale en phase de maintenance (après arrêt des perfusions de cisplatine),
• Pas d’évaluation des traitements associés pouvant entrainer une néphrotoxicité (ex : AINS …), probablement du fait du design rétrospectif.

 Conclusion/Implications en pratique :

Cet article permet de confirmer en vie réelle la faisabilité de l’utilisation d’une hydratation orale post perfusion de cisplatine. Cette application dans nos centres permettra de réduire la durée d’hospitalisation des patients et donc le cout associé à cette prise en charge. Elle permet également de rassurer les oncologues qui préfèrent souvent le carboplatine au cisplatine pour limiter les contraintes de l’hydratation, au dépend d’un profil d’efficacité … différent². Elle permet d’apporter un nouvel élément de réflexion à la  balance bénéfice / risque pour chacune de ces deux molécules.

Rédigé par Clément CARBASSE

D’ après Puisset et al : Safety of oral hydration after cisplatin infusion in an outpatient lung cancer unit. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 17 août. DOI: 10.1007/s00520-018-4415-7.

¹Lavolé et al. Routine administration of a single dose of cisplatine ≥ 75 mg/m² after short hydration in an outpatient lung-cancer clinic. Bull Cancer 2012. 99(4): E43-8

²Ardizzoni A et al. Cisplatine- versus carboplatine-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007. 99(11): 847-57

Question évaluée : Le trastuzumab est disponible sous forme sous-cutané (SC) depuis 2014 mais son administration n’est possible qu’en hospitalisation. Une patiente traitée par trastuzumab SC dans un contexte adjuvant, par ailleurs médecin de profession, souhaitait pouvoir se rapprocher de sa famille en dehors de France tout en poursuivant le traitement (non disponible dans son pays). Elle souhaitait partir avec 6 injections et pouvoir se les administrer elle-même.

Type d’étude : Case report

Méthode : La pharmacie de l’établissement a pris en charge la réalisation d’un  manuel d’instruction pour cette patiente basé sur le RCP du produit et leur expertise professionnelle. Ce guide contenait des informations suivantes :

• le stockage du produit, la préparation de la seringue de façon aseptique et l’injection du produit est expliquée de manière détaillée.
• des recommandations sur la surveillance post-injection, les principaux effets indésirables et leur prise en charge, un calendrier des dates d’injections et des sites à privilégier, ainsi qu’un annuaire des contacts et un chapitre questions/réponse.

Par  ailleurs, des sessions de formation avec une IDE de l’hôpital ont été réalisées.

Résultats : Durant les auto-administrations, plusieurs échanges par e-mail ont eu lieu entre la patiente et le pharmacien pour le suivi à distance. La patiente n’a remonté aucun problème de tolérance (mis à part de la fatigue). Un report de ces échanges a été tracé dans le dossier médical informatisé de la patiente. Le ressenti de la patiente vis-à-vis de l’auto-administration était qu’elle permettait d’atténuer la notion de maladie et sa gravité. Elle concluait à la fin de cette expérimentation qu’elle ne voyait que des avantages à l’auto-administration.

Points forts :

• Actuellement, les délais et les coûts d’une hospitalisation de jour sont non négligeables : les auto-administrations de trastuzumab SC à la maison ou mixte maison/hôpital en alternance semblent être envisageables pour certaines patientes,
• Le travail pluridisciplinaire entre la direction du centre, le personnel soignant et la pharmacie.

Points faibles :

• Difficile d’extrapoler la faisabilité de ce cas (patiente médecin) à la population générale,
• Les critères ayant permis de considérer que la patiente était formée ne sont pas décrits, de même que l’éventualité d’une évaluation finale des acquis théoriques et pratiques,
• La formation pratique aurait pu être plus encadrée/formalisée pour être reproductible : la méthodologie aurait pu être plus détaillée sur ce point-ci,
• Le temps dédié pour cette formation n’est pas décrit.

Conclusion/Implications en pratique  Ce case report mets en évidence un cas d’auto-administration de trastuzumab SC. La mise en place d’un programme d’ETP pourrait apporter de la légitimité à cette formation et rassurer les autorités de santé quant à une auto-administration. Il est probablement prématuré d’envisager cette solution en l’absence de critères de sélection des patients. De même, il sera indispensable d’y associer un cadre réglementaire approprié, un financement associé ainsi que de définir le temps alloué à la formation de chaque patient.

Rédigé par Anne DELDICQUE

D’après Deppenweiler M. et al: Subcutaneous auto-administration of trastuzumab following therapeutic education: A case report. J Oncol Pharm Pract 2018. Publication avancée en ligne le 20 août. DOI: 10.1177/1078155218792364

Question évaluée : Nos collègues allemands ont comparé le niveau de contamination environnementale d’une unité de reconstitution des chimiothérapies lors de la fabrication d’une série de poches et de seringues par deux robots différents et un préparateur en pharmacie hospitalière (PPH).

Type d’étude : Étude transversale

Méthode : Différents prélèvements de surface dans l’enceinte de fabrication de deux robots (CytoCare®, APOTECAchemo®) dont les versions de logiciel ont été prises en compte ont été analysés et comparés avec une fabrication manuelle sous hotte par un PPH. Concernant le robot, le PPH veillait au remplissage des flacons de cytotoxiques dans l’enceinte, récupérait les poches et seringues réalisées et effectuait leur entretien. Chaque surface a été préalablement nettoyée avec une solution de NaOH ethanoléique et d’un désinfectant. Les gants des PPH ont été changés toutes les 15 minutes pour les préparations sous hotte ou 30 minutes pour les robots. Le niveau de qualification du PPH a également été pris en compte. Les robots et les PPH ont réalisé des poches standardisées de 5-Fluorouracile (5-FU) et de différents Platines (Oxaliplatine, Cisplatine et Carboplatine). Plusieurs points de prélèvements ont été analysés par spectrométrie de masse couplée à une chromatographie gazeuse (5-FU) ou par voltampérométrie (Platines).

Résultats :

CytoCare® : 40 échantillons analysés, tous supérieurs à la limite de détection (LOD) pour le platine (0,02 ng/échantillon ; 0,05-0,4 pg/cm²) et 90% pour le 5-FU (0,2 ng/échantillon ; 0,5-4,4 pg/cm²). Les concentrations étaient plus élevées après la manipulation.

APOTECAchemo® : 40 échantillons analysés, tous supérieurs à la LOD pour le 5-FU et 90% pour le platine. Les concentrations étaient du même ordre avant et après manipulation.

Hotte : 20 échantillons analysés, tous supérieurs à la LOD pour le platine et 60% pour le 5-FU. Les concentrations étaient plus importantes sur le champ de la zone de manipulation, sur le champ de la zone de stockage des flacons cytotoxiques ainsi que sur les gants du PPH.

Pour les 135 poches de chimiothérapie fabriquées (105 par un automate, 30 par un PPH) les concentrations de cytotoxiques retrouvées sur la surface de celles-ci étaient du même ordre de grandeur dans tous les cas. Pour les 35 seringues fabriquées avec l’automate, les surfaces étaient plus contaminées lorsqu’un PPH effectuait l’ajustement de volume et apposait un bouchon obturateur. Cette contamination était plus faible avec un PPH plus expérimenté.

 Points forts :

• Peu d’études réalisées avec des systèmes de reconstitution automatisée,
• La comparaison de 2 systèmes robotiques avec des versions de logiciel différentes apporte des éléments intéressant pour le choix d’un robot de reconstitution des cytotoxiques,
• La prise en compte du niveau de qualification du PPH.

 Points faibles :

• Le nombre d’échantillon est faible,
• Difficultés de comparer les études (méthodes d’analyses et méthodologies différentes).

Conclusion/Implications en pratique :

On aurait pu s’attendre à retrouver une contamination plus faible avec une méthode de fabrication automatisée. Le fait est que même si l’automatisation abolie les risques de piqures pour le préparateur et harmonise les procédures de fabrication, il réside un risque de formation de microgouttelettes générées par l’utilisation d’aiguilles, une contamination résiduelle sur les flacons de cytotoxiques fournis par les fabricants ainsi que des étapes effectuées par les PPH générant un manuportage des éventuels contaminants. A l’heure actuelle, aucun produit n’élimine en totalité les molécules cytotoxiques, c’est pourquoi on retrouve même avant fabrication des traces de contaminants. L’utilisation d’équipements de protection individuelle ainsi que la formation des préparateurs à la fabrication des chimiothérapies restent aujourd’hui la meilleure prévention pour éviter les risques d’exposition des travailleurs.

Rédigé par Pauline ZELLER

D’après Krämer I. et al: Environmental and Product Contamination during the Preparation of Antineoplastic Drugs with Robotic Systems. Pharm Technol Hosp Pharm 2018; 3(3); 153-164

Question évaluée : Le traitement des cancers mammaires par une séquence de paclitaxel hebdomadaire sur 12 semaines est un standard pour les prises en charge (néo)adjuvantes. Du fait du risque d’hypersensibilité (HSR) à l’administration de paclitaxel, une triple prémédication associant un corticoïde, un antihistaminique H1 et H2 est systématiquement proposée. La survenue d’effets indésirables associés à une exposition séquentielle de corticoïde sur plusieurs semaines (prise de poids, hyperglycémies, immunodépression, …) pose la question de la faisabilité de suspendre cette prémédication après les deux premiers cycles, durant lesquels surviennent la quasi-totalité des HSR au paclitaxel. L’objectif principal de cette étude était la non-infériorité du taux d’HSR entre les deux premières semaines S1 et S2 et la suite du protocole. Une évaluation de la qualité de vie et de la variation pondérale était également associée.

Type d’étude : Étude prospective monocentrique menée au Brésil entre août 2016 et janvier 2017.

Méthode : Inclusion continue des patients en traitement (néo)adjuvant par paclitaxel hebdomadaire (80 mg/m²). L’ensemble des prémédications (dexamethasone 20 mg, ranitidine 50 mg, diphenhydramine 50 mg) étaient administrées par voie intraveineuse 30 minutes avant le paclitaxel. A partir de la troisième semaine, la prémédication par dexamethasone était suspendue.

Résultats : En 5 mois les données de 25 patients ont été recueillies (âge moyen 49,5 [25-71]), dont la majorité (56%) dans un contexte néo-adjuvant. Au total 50 cycles avec (S1 et S2) et 250 cycles sans dexamethasone ont donné lieu à deux HSR durant les deux premiers cycles (respectivement de grade 1 et 2) et aucune HSR à partir de la troisième administration. Aucun changement de poids notable n’était relevé, et l’évaluation de la qualité de vie était également non-différente entre les deux premières semaines et la suite du traitement.

Points forts :

• Étude associant le taux d’HSR avec la mesure de la qualité de vie des patients.

Points faibles :

• Étude non-contrôlée,
• Il existe un biais du fait que la totalité des patients avait reçu de la dexamethasone à visée antiémétique durant les cycles à base d’anthracycline,
• Il existe un biais méthodologique du fait que les patientes pouvaient également recevoir des corticoïdes à visée antiémétique pendant l’étude, même si aucune n’y a eu recours,
• Sur ce type d’étude, même si la puissance semblait suffisante, il semble dommage de n’inclure qu’un nombre réduit de patients.

Conclusion/Implications en pratique : Les questions autour de la prémédication des HSR au paclitaxel sont nombreuses. S’agissant de l’utilisation des corticoïdes, même si la tolérance semble acceptable au vu du schéma séquentiel, il est éthique de se poser la question de l’exposition des patients à une molécule qui semble inutile au-delà des deux premiers cycles. Cette question a été posé également pour l’utilisation d’un anti-H2 mais pour des raisons pharmacologique cette fois. Malheureusement, les auteurs n’abordent pas le caractère obligatoire de cette triple prémédication (RCP) et l’ensemble des études qui mettront en évidence la faisabilité d’une désescalade ne pourront être mises en pratique qu’à la condition d’une modification des RCP.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après de Castro Baccarin et al.: The feasibility of dexamethasone omission in weekly paclitaxel treatment for breast cancer patients. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 1^er août. DOI: 10.1007/s00520-018-4381-0

Question évaluée : La mise sur le marché de la forme sous-cutanée (SC) de rituximab a été précédée d’études de pharmacocinétique ayant démontré la bio-équivalence avec la forme intraveineuse (IV). La forme SC a l’avantage de réduire le temps d’administration et d’éviter l’infraction IV. Au-delà de ces considérations, la présente étude a voulu évaluer cette fois la préférence de patients traités par rituximab pour un lymphome folliculaire (LF) ou un lymphome diffus à grande cellules B (LDGCB), entre une administration SC ou IV.

Type d’étude : Étude prospective, internationale, multicentrique, ouverte, randomisée et en cross over.

Méthode : Cohorte de patients en intention de traiter (n=743) présentant un LF ou un LDGCB.

Les patients étaient traités par 8 cycles de rituximab (en association à une chimiothérapie puis parfois en monothérapie) espacés de 14 à 28 jours selon les cas. La première administration de rituximab était intraveineuse.

Les patients étaient répartis en deux bras : le premier bras (A) recevait la forme SC pour les cycles 2 à 4 puis la forme IV pour les cycles 5 à 8. Le second bras (B) recevait les 4 premiers cycles par voie IV et les 4 suivants par voie SC.

L’évaluation de la préférence des patients reposait sur trois questionnaires validés :

• Le Patient Preference Questionnaire (PPQ) aux cycles 6 et 8 : score reposant sur le choix de la voie d’administration préférée, l’intensité de cette préférence puis le choix de 2 raisons parmi 5, (objectif principal)
• Le Cancer Treatment Satisfaction Questionnaire (CTSQ) et le Rituximab Administration Satisfaction Questionnaire (RASQ) aux cycles 4 et 8 (objectifs secondaires) : ces questionnaires attribuent un score de 0 (pire) à 100 (meilleur) sur les aspects suivants :
  • CTSQ : les attentes de la thérapie, les ressentis à l’égard des effets indésirables, et la satisfaction liée au traitement.
  • RASQ : l’impact physique, l’impact psychologique, l’impact sur l’activité quotidienne, les commodités et la satisfaction.

Résultats :

En objectif principal, la majorité des patients ont exprimé une préférence pour la voie SC, 79-81% au cycle 6 et 77-84% au cycle 8, respectivement. Dans l’ordre, les raisons invoquées étaient que la voie SC « requiert moins de temps à l’hôpital » (68-69%), les patients « se sentent plus à l’aise » (37%) et « se sentent moins stressés émotionnellement » (28-29%).

En objectif secondaire, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes pour le score CTSQ. Pour le score RASQ, la voie SC a été préférée sur des items d’impact psychologique, de commodité et d’activité quotidienne. Il n’y avait pas de différence en revanche en matière d’impact physique.

Points forts :

• Design de l’étude et nombre de patients,
• Résultats cohérents avec une précédente étude MABEASE (Lugtenburg Hematol Oncol 2015),
• Utilisation de questionnaires validés dont un spécialisé « rituximab » (RASQ).

Points faibles :

• L’étude n’a pas été conçue pour différencier les populations recevant du rituximab seul ou en association.
• Les auteurs ne discutent pas du ressenti des patients du groupe A qui expérimentent deux transitions (IV à SC à IV) versus une seule transition pour le groupe B (IV à SC).

Conclusion/Implications en pratique :

Le design en cross over permet de confirmer les précédentes données de l’étude MABEASE. Sur la base d’un profil d’efficacité et de tolérance similaire, les patients confirment leur préférence pour la voie SC dans 2 questionnaires sur 3. L’avènement des anticorps monoclonaux administrés par voir SC semble répondre aux attentes des patients, en plus d’améliorer les contraintes des hôpitaux de jour en matière d’occupation de lit et de temps de présence des patients.

Rédigé par Marie DELMOTTE et Florian SLIMANO

D’après Rummel et al: Preference for subcutaneous or intravenous administration of rituximab among patients with untreated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma : results from a prospective, randomized, open-label, cross over study (PrefMab). Ann Oncol 2016. Publication avancée en ligne le 28 décembre. DOI: 10.1093/annonc/mdw685