Question évaluée :
- le lien entre l’hypoalbuminémie et le traitement par asparaginase, dans la prise en charge de patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL),
- l’impact du niveau d’albumine sur la clairance, la toxicité et les complications consécutives à l’administration de méthotrexate haute dose (HD-MTX).
Type d’étude : Il s’agit d’une étude descriptive, rétrospective et monocentrique. L’analyse se base sur des observations cliniques et l’analyse de valeurs biologiques sur une période donnée.
Méthode :
Population : 51 enfants âgés de 1 à 17 ans, atteints de LAL et traités selon NOPHO ALL 2008, représentant un total de 325 administrations de HD-MTX entre juillet 2008 et décembre 2018 (posologie : 5 g/m2 par administration). Des groupes de patients ont été établis selon le niveau d’albumine sérique (ALB) observé avant l’administration de la première cure de HD-MTX (groupe A : ALB < 25 g/L ; groupe B : ALB entre 25-29 g/L ; groupe C : ALB entre 30-34 g/L ; groupe D : ALB ≥ 35 g/L).
Données collectées : données cliniques (avant et après administration de HD-MTX et d’asparaginase), biologiques, pharmacocinétiques (clairance d’élimination du méthotrexate) à partir des dossiers médicaux et gradation selon NCI-CTCAE v5.0
Critères de jugement : albumine sérique, pharmacocinétique du méthotrexate (méthotrexatémie, clairance, AUC), toxicité (clinique et biologique), temps d’élimination du MTX. L’analyse descriptive a exploré le lien entre administration d’asparaginase et survenue de l’hypoalbuminémie et la relation entre le niveau d’albumine sérique et les conséquences clinico-biologiques suite à l’administration d’HD-MTX.
Résultats :
Prévalence de l’hypoalbuminémie et lien avec l’asparaginase
Dans cette étude, 165 patients (50,7%) présentaient une hypoalbuminémie, dont 99 patients avec une albumine sérique < 30 g/L. L’hypoalbuminémie apparaît plus présente dans les phases d’administration de l’asparaginase (début de prise en charge thérapeutique, précédant les phases d’administration de méthotrexate). L’albumine sérique était significativement abaissée (<30 g/L) lorsque l’HD-MTX était administré dans les 2 semaines suivant le traitement par asparaginase.
Impact sur l’élimination du méthotrexate
Les patients des groupes A et B avaient une clairance d’élimination réduite du méthotrexate (sans retard d’élimination significatif), une exposition accrue à l’anticancéreux (AUC ≥ 1000 µM*h) et des concentrations plasmatiques plus élevées en fin de perfusion.
Toxicité
Les résultats montrent que les patients présentant une hypoalbuminémie de grade 2 (CTCAE v.5.0) étaient 2 fois plus susceptibles de présenter une stomatite après l’administration d’HD-MTX, en comparaison aux groupes C et D. Cette différence liée au niveau d’albumine est également notable dans l’étude de Bakarat S. et al (1). Bien que présent, l’impact sur de l’hypoalbuminémie sur la myélotoxcité était moins prononcé.
Le mécanisme de toxicité accrue dans ces groupes de patients avec hypoalbuminémie est probablement lié à une fraction libre de MTX plus élevée, entraînant une accumulation intracellulaire de l’antifolate et la formation de polyglutamates (augmentant la stase intracellulaire du produit). Cela semble cohérent avec l’observation de plus grandes expositions systémiques (AUC) chez ces patients.
Points forts :
- L’analyse s’appuie à la fois sur la cinétique du méthotrexate haute dose, son lien avec l’asparaginase (qui impacte fortement cette cinétique) mais également les conséquences cliniques, détaillant la toxicité, par groupes de patients,
- Cette étude présente une cohorte homogène, permettant d’évaluer précisément la cinétique du médicament (doses et protocoles pré- et post-administration homogènes),
- Classer les patients par groupes selon l’albuminémie donne une indication sur le grade à partir duquel l’administration d’HD-MTX est particulièrement à risque (clinique et/ ou biologique). Cette étude met en évidence les recommandations pratiques associées pour ajuster le traitement (temporalité de l’hyperhydratation, administration d’albuminémie pour certains patients…).
Points faibles :
- Le caractère rétrospectif de cette étude limite l’exactitude des données recueillies et la robustesse des conclusions (exhaustivité impossible dans le recueil des dossiers médicaux),
- Certains facteurs confondants méritent d’être pris en compte. En effet, d’autres facteurs de risque connus peuvent augmenter le délai d’élimination du méthotrexate haute dose et accroître sa toxicité, mais ne sont pas inclus dans l’analyse.
Conclusion/Implications en pratique :
Cette étude met en évidence l’impact significatif de l’hypoalbuminémie (induite par l’asparaginase) sur la pharmacocinétique et la toxicité du méthotrexate haute dose chez les patients traités pour une LAL.
A partir d’une hypoalbuminémie de grade 2 (ALB < 30 g/L) le risque de toxicité est majoré (stomatite) et la distribution systémique du méthotrexate est modifiée, avec une exposition accrue, sans retard d’élimination significatif.
En pratique, chez les patients présentant un niveau d’albumine < 30 g/L, il semble prudent de réduire le risque d’atteindre une méthotrexatémie trop élevée. Cependant, la réduction des doses n’est pas une solution à retenir (non nécessaire avec l’hyperhydratation protocolaire, pas de délai d’élimination).
(1) Barakat S, Assem H, Salama M, Mikhael N, Chazli YE (2022) Is hypoalbuminemia a risk-factor for high-dose methotrexate toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia? J Egypt Natl Canc Inst 34:17
Rédigé par Margot VATTAIRE-HERVE